在一項新的研究中，來自英國韋爾科姆基金會桑格研究所等研究機構(gòu)的研究人員繪制出首個人類兩性性腺發(fā)育的大規(guī)模細胞圖譜，作為繪制人體所有細胞類型的人類細胞圖譜（Human Cell Atlas, HCA）計劃的一部分。他們鑒定出新的細胞類型，包括那些表達“性別決定”基因的細胞類型，它們開始了決定一個人是否會成為表型上的男性或女性的過程。該細胞圖譜將在改善生育治療中的配子培養(yǎng)和理解生殖條件（比如性別發(fā)育差異）方面具有革命性的意義。相關(guān)研究結(jié)果于2022年7月6日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Single-cell roadmap of human gonadal development”。

性腺在人類發(fā)育中起著關(guān)鍵作用。在成熟為女性的卵巢或男性的睪丸之前，它們決定了生物性別，產(chǎn)生生殖所需的卵子和精子。

發(fā)育的早期幾周是非常動態(tài)的，這一過程中伴隨著細胞類型迅速出現(xiàn)和消失。這使得研究導(dǎo)致性別決定和隨后分化為睪丸或卵巢特異性細胞的事件具有挑戰(zhàn)性。雖然我們對性腺發(fā)育的大部分知識來自于小鼠研究，但不確定這些知識有多少能真正轉(zhuǎn)化為人類。

在這項新的研究中，這些作者著手繪制第一個大規(guī)模的人類兩性性腺發(fā)育的細胞圖譜，以表征細胞在生命早期成為睪丸或卵巢的路線。他們利用單細胞測序和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析了人類性腺組織的大約50萬個細胞，涵蓋了懷孕的第6至21周。他們還在小鼠中生成了一個類似的細胞圖譜，他們用它來了解人類和小鼠生物學(xué)的相同或不同之處。迄今為止，這是在時間和空間方面最詳細的發(fā)育中的性腺圖譜。

單細胞技術(shù)和空間技術(shù)的結(jié)合使得這些作者不僅能夠確定哪些基因在單個細胞中表達，而且還能了解組織內(nèi)不同細胞類型的排列以及細胞之間如何對話。這是破譯發(fā)育中的配子在性腺內(nèi)成熟成為精子或卵子時如何與相鄰細胞相互作用的關(guān)鍵。

人類和小鼠性腺和性腺外組織單細胞圖譜。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04918-4。

這些作者確定了人類特有而小鼠沒有的基因表達模式。值得注意的是，他們確定了最先表達 “性別決定”基因的細胞類型，該基因啟動了決定未分化的性腺是否會成為睪丸或卵巢的過程。這種被命名為早期支持性腺細胞（Early Supporting Gonadal Cell, ESGC）的細胞類型被發(fā)現(xiàn)在受孕后六周左右達到高峰。ESGC在人類和小鼠中都存在，然而它們的基因表達模式在這兩個物種中是不同的。

論文共同第一作者Luz Garcia-Alonso博士說，“性腺發(fā)育是一個復(fù)雜的過程，只有在單細胞分辨率下，你才能開始看到參與性別分化的所有細胞類型，并能縮小這一過程發(fā)生的時間框架。ESGC的表征及其在起始性別決定方面的作用是一個令人興奮的發(fā)現(xiàn)，它將幫助科學(xué)家們更好地了解人類發(fā)育的這一關(guān)鍵時期?！?/p>

另一個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是睪丸中的特定巨噬細胞（一種免疫細胞）群體。其中的一個巨噬細胞群體類似于在大腦中發(fā)現(xiàn)的巨噬細胞，而另一個巨噬細胞群體類似于在骨骼中發(fā)現(xiàn)的巨噬細胞。

論文共同第一作者Valentina Lorenzi說，“考慮到睪丸、大腦和骨骼的用途非常不同，在性腺中發(fā)現(xiàn)我們習(xí)慣于在其他器官中看到的巨噬細胞群體是非常迷人的。然而，將每個器官的免疫需求進行比較，可以幫助我們理解這些巨噬細胞在體內(nèi)任何地方的作用。從進化的角度來說，如果你有一種可能在其他地方有用的生物功能，為什么不利用它呢？”

這些數(shù)據(jù)的應(yīng)用之一將是更好地了解性別發(fā)育差異（differences in sex development, DSD）。雖然性別發(fā)育差異最近成為與體育有關(guān)的頭條新聞，但它包括一系列情況，即一個人的染色體、性腺或解剖學(xué)上的性別是不典型的。這些作者在確定早期性腺發(fā)育過程中出現(xiàn)的細胞類型的人類特異性基因表達模式方面的努力，將被證明有助于改善對性別發(fā)育差異的管理。

論文通訊作者Roser Vento-Tormo博士說，“這個大規(guī)模的性腺發(fā)育細胞圖譜是對人類細胞圖譜計劃的一個有價值的補充，它將使人類生物學(xué)的這一引人入勝的復(fù)雜領(lǐng)域的研究成為可能。我完全期待這些數(shù)據(jù)能進一步促進我們對性發(fā)育、不孕不育和生殖疾病差異的理解?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Luz Garcia-Alonso et al. Single-cell roadmap of human gonadal development. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04918-4.