克羅恩病被貼著“能治療卻難治愈”的標(biāo)簽，阿達(dá)木單抗的出現(xiàn)帶來了新曙光，但隨著時(shí)間的流逝，許多患者會對藥物失去應(yīng)答。探索更佳用藥方案，挖潛阿達(dá)木單抗，值得研究。

然而，2022年6月，發(fā)表在《Gastroenterology》的SERENE CD研究，在中至重度活動(dòng)CD患者中嘗試新的給藥方案，以失敗告終。

CD是一種慢性、進(jìn)行性、透壁性炎癥性腸病，有胃腸道和全身癥狀，包括腹痛、腹瀉、體重減輕和疲勞，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。傳統(tǒng)上，對CD的治療主要集中在癥狀改善、臨床緩解和停用糖皮質(zhì)激素。

近年來，內(nèi)鏡結(jié)局也成為重要的治療目標(biāo)。內(nèi)鏡結(jié)局改善與患者結(jié)局良好相關(guān)，包括持續(xù)臨床緩解率更高，住院和手術(shù)更少。然而，由于內(nèi)鏡結(jié)局可能比臨床結(jié)果更難實(shí)現(xiàn)，所以研究者猜測，除了臨床緩解和癥狀改善外，可能需要更強(qiáng)化的治療才能實(shí)現(xiàn)內(nèi)鏡結(jié)局改善。

阿達(dá)木單抗是一種人源IgG1單克隆抗體，可特異地與腫瘤壞死因子-a高親和力結(jié)合，通過阻斷其與p55和p75細(xì)胞表面腫瘤壞死因子受體的相互作用，抑制該細(xì)胞因子的活性。美國、歐洲和全球很多國家已批準(zhǔn)阿達(dá)木單抗用于中度至重度活動(dòng)性CD成人患者。

對于成人CD，阿達(dá)木單抗誘導(dǎo)治療批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)劑量為160mg，2周后為80mg。從第4周開始，推薦的維持劑量為隔周40mg。對阿達(dá)木單抗40mg應(yīng)答降低的患者，增加劑量至每周40mg或80mg可能帶來獲益。這些用藥方案，歐洲的藥品說明書中予以準(zhǔn)許；然而，美國并未批準(zhǔn)劑量遞增方案。

CLASSIC研究和GAIN研究顯示存在暴露-應(yīng)答關(guān)系，阿達(dá)木單抗血清濃度更高與療效更佳相關(guān)，而在日本的DIAMOND研究中，獲得內(nèi)鏡應(yīng)答的患者阿達(dá)木單抗谷濃度更高。因此，研究者假設(shè)更高劑量誘導(dǎo)方案可能增加更嚴(yán)格終點(diǎn)的療效，包括內(nèi)鏡結(jié)局改善。在維持治療期間，對阿達(dá)木單抗失去應(yīng)答患者劑量遞增可能改善預(yù)后。在CHARM研究中，超過1/4的患者滿足方案定義的阿達(dá)木單抗劑量遞增標(biāo)準(zhǔn)；其中，37%的患者劑量遞增后實(shí)現(xiàn)了臨床緩解。

指導(dǎo)和優(yōu)化維持治療劑量調(diào)整的方法，可能提供另外一種進(jìn)一步提高療效的策略。建議的方法之一是提前進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（TDM），通過測量血清藥物濃度來優(yōu)化治療的臨床效益。炎癥性腸病管理領(lǐng)域不斷發(fā)展，TDM是其中一個(gè)值得關(guān)注的領(lǐng)域。

發(fā)表在《Gastroenterology》的SERENE CD研究（中至重度克羅恩病患者阿達(dá)木單抗誘導(dǎo)和維持治療新給藥方案研究），旨在中度至重度活動(dòng)性CD患者中，評估高劑量vs標(biāo)準(zhǔn)劑量阿達(dá)木單抗誘導(dǎo)治療方案，以及TDM與臨床調(diào)整（CA）維持治療策略。

在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心3期研究中，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的成年患者（克羅恩病活動(dòng)指數(shù)評分220～450，內(nèi)鏡下黏膜炎證據(jù)，以及之前標(biāo)準(zhǔn)療法失敗）被隨機(jī)接受高劑量誘導(dǎo)方案（阿達(dá)木單抗160 mg，第0、1、2和3周；N = 308）或標(biāo)準(zhǔn)劑量誘導(dǎo)治療方案（阿達(dá)木單抗第0周為160 mg，第2周為80 mg；N = 206），從第4周開始，隔周40 mg。

復(fù)合主要終點(diǎn)包括第4周的臨床緩解和12周內(nèi)鏡應(yīng)答。第12周，患者被重新隨機(jī)分配到根據(jù)克羅恩病活動(dòng)指數(shù)和C反應(yīng)蛋白（CA；N = 92）或血清阿達(dá)木單抗?jié)舛群?或臨床標(biāo)準(zhǔn)（TDM；N = 92）優(yōu)化維持治療組中；在第56周評估研究終點(diǎn)。

更高劑量誘導(dǎo)方案和標(biāo)準(zhǔn)劑量誘導(dǎo)方案患者在第4周實(shí)現(xiàn)臨床緩解（均為44%；P = 0.939）和12周內(nèi)鏡應(yīng)答（分別為43% vs 39%，P = 0.462）的比例相似。

第56周，CA與TDM療效相似。兩種給藥方案的安全性相當(dāng)。

因此，更高劑量誘導(dǎo)方案并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量誘導(dǎo)方案，CA和TDM維持治療策略同樣有效。阿達(dá)木單抗治療耐受性良好，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題。

阿達(dá)木單抗已被批準(zhǔn)并被廣泛用于治療CD。來自SERENE CD研究的結(jié)果證實(shí)，阿達(dá)木單抗在中至重度活動(dòng)期CD患者中安全有效，且耐受性良好，正如既往的研究。此外，這些結(jié)果表明，無論是更高誘導(dǎo)劑量，還是在維持期間基于主動(dòng)TDM的劑量調(diào)整，對阿達(dá)木單抗的療效和安全性都沒有顯著影響。

在誘導(dǎo)研究中，雖然更高誘導(dǎo)劑量方案阿達(dá)木單抗血清濃度增加，但與已批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)劑量方案相比，其并沒有轉(zhuǎn)化為更高的臨床或內(nèi)鏡療效。兩種誘導(dǎo)方案之間缺乏顯著差異，證實(shí)了160-/80 mg誘導(dǎo)劑量對中度至重度活動(dòng)期CD患者的適用性。兩種誘導(dǎo)方案的安全性結(jié)果相似，與阿達(dá)木單抗已知的安全性特點(diǎn)一致。未觀察到劑量依賴性毒性。

在維持策略研究中，阿達(dá)木單抗長期治療對CD是有效，大約2/3對誘導(dǎo)治療應(yīng)答的患者在第56周實(shí)現(xiàn)了臨床緩解，證明了臨床療效的持久性。同樣值得注意的是，在第4周，更高比例的患者（＞70%）開始早期減量糖皮質(zhì)激素后實(shí)現(xiàn)了無糖皮質(zhì)激素臨床緩解，這表明觀察到的臨床療效不是由糖皮質(zhì)激素所驅(qū)動(dòng)，并有利于減少患者之后對糖皮質(zhì)激素的依賴。

同樣，在第56周的維持策略研究中，大約40%的患者實(shí)現(xiàn)了內(nèi)鏡應(yīng)答，大約33%的患者實(shí)現(xiàn)了內(nèi)鏡緩解。大多數(shù)（50%的TDM患者和70%的CA患者）在第12周實(shí)現(xiàn)內(nèi)鏡應(yīng)答或緩解的患者，在第56周保持了相同的終點(diǎn)，這進(jìn)一步證明阿達(dá)木單抗長期治療對于CD有效。

盡管在本研究中，患者基線的內(nèi)窺鏡炎癥可能更嚴(yán)重，不同于早期研究的入組標(biāo)準(zhǔn)，但SERENE CD研究觀察到的臨床緩解率，比之前關(guān)鍵阿達(dá)木單抗研究中觀察到的更高。

雖然比較CA和TDM策略維持治療研究為探索性，但在劑量增加的患者中，無論采用何種策略，其關(guān)鍵療效終點(diǎn)都相似，這表明，在評估癥狀和/或hs-CRP的基礎(chǔ)上，使用前瞻性的TDM策略并不會額外帶來臨床獲益。

來自SERENE CD探索性研究的結(jié)果表明，在優(yōu)化阿達(dá)木單抗維持治療劑量方面，前瞻性的TDM策略并沒有優(yōu)于CA策略，這與既往炎癥性腸病成人患者抗腫瘤壞死因子治療進(jìn)行TDM的研究結(jié)果一致。

在SERENE CD研究中，相對于阿達(dá)木單抗標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)劑量，較高劑量誘導(dǎo)治療血清濃度較高，但并不與與4周時(shí)臨床緩解或12周內(nèi)鏡應(yīng)答療效增加相關(guān)。既往藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)模型與本研究結(jié)果不一致，原因可能是，該假設(shè)是基于暴露反應(yīng)關(guān)系做出的推斷，處于既往研究的劑量和時(shí)間點(diǎn)范圍之外（即，先前研究的最高誘導(dǎo)劑量是160/80 mg；第4周以后的療效終點(diǎn)既往沒有模擬過）。此外，由于CD研究史中沒有常規(guī)評估內(nèi)鏡終點(diǎn)，因此在藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)模型研究中，暴露-內(nèi)鏡應(yīng)答關(guān)系尚無法獲得。

盡管兩組間患者報(bào)告的結(jié)局未觀察到顯著差異，但患者報(bào)告的結(jié)局自基線顯著改善表明，無論采用何種劑量方案，阿達(dá)木單抗都與生活質(zhì)量相關(guān)。兩種誘導(dǎo)給藥方案和兩種維持策略的耐受性都很好，證實(shí)了阿達(dá)木單抗治療CD的已知安全性。OLE研究結(jié)果與CA/TDM人群相似，總體支持維持研究結(jié)果。

總之，SERENE CD研究證實(shí)了標(biāo)準(zhǔn)160-/80 mg劑量阿達(dá)木單抗對中度至重度活動(dòng)CD患者的適宜性。在誘導(dǎo)研究中，更高誘導(dǎo)劑量并沒有顯示出比標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)劑量更大的臨床改善或內(nèi)鏡療效。阿達(dá)木單抗誘導(dǎo)治療較高劑量給藥方案的安全性，與標(biāo)準(zhǔn)給藥方案相當(dāng)，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號。主要基于血清阿達(dá)木單抗水平的劑量調(diào)整，并不比基于癥狀和生物標(biāo)志物的臨床調(diào)整額外提供臨床效益。阿達(dá)木單抗在中度至重度活性CD中的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)保持不變。

（選題審校：門鵬   編輯：余霞霞）

（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）

參考資料：

Gastroenterology. 2022 Jun;162(7):1876-1890.

Higher vs Standard Adalimumab Induction Dosing Regimens and Two Maintenance Strategies: Randomized SERENE CD Trial Results

https://pubmed.ncbi.nlm./35122766/