腸道微生物既與良好的健康有關(guān)，也與促進(jìn)自身免疫性疾病、炎癥性腸病、代謝綜合征，甚至是神經(jīng)精神疾病等疾病的產(chǎn)生有關(guān)。對(duì)這些不好影響的一個(gè)流行解釋是所謂的“腸漏（leaky gut）”假說(shuō)，即潛在的破壞性細(xì)菌逃出腸道，引發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致多種疾病。但是，一個(gè)未解之謎是潛在的致病細(xì)菌如何能在健康人中存在幾十年而沒(méi)有明顯的健康后果。

在一項(xiàng)新的研究中，耶魯大學(xué)免疫生物學(xué)助理教授Noah Palm及其研究團(tuán)隊(duì)對(duì)這個(gè)謎團(tuán)提出了新的見(jiàn)解。他們描述了腸道細(xì)菌如何隨著時(shí)間的推移而進(jìn)化，通過(guò)獲得跨越腸道屏障的遷移能力而變得更具致病性，并在腸道以外的器官中持續(xù)存在，從而驅(qū)動(dòng)慢性炎癥和相關(guān)病癥。相關(guān)研究結(jié)果于2022年7月13日在線(xiàn)發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Within-host evolution of a gut pathobiont facilitates liver translocation”。

在這項(xiàng)新的研究中，Palm團(tuán)隊(duì)研究了一種潛在的致病細(xì)菌的遺傳學(xué)和行為，他們將這種細(xì)菌植入缺乏自身腸道微生物的無(wú)菌小鼠中。隨著時(shí)間的推移，他們發(fā)現(xiàn)這些細(xì)菌分化成兩個(gè)不同的群體：一個(gè)與祖先菌株的行為相似，另一個(gè)獲得了微小的DNA突變而使它們能夠生活在腸道的粘膜內(nèi)，并在逃離腸道后持續(xù)存在于淋巴結(jié)和肝臟中。

不像傳統(tǒng)的病原體會(huì)促使免疫系統(tǒng)迅速清除，這些遷移的小菌群在器官中保持半隱蔽狀態(tài)，可以避免免疫系統(tǒng)的注意---至少是暫時(shí)的。然而，這些作者發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間的推移，它們的存在最終會(huì)引發(fā)炎癥性病變，如自身免疫性疾病。他們說(shuō)，這種現(xiàn)象至少可以部分解釋為何一些有潛在致病菌的人從不患病，但是為何患病風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。

這些作者說(shuō)，腸道細(xì)菌變得更具致病性的這種能力是由一種稱(chēng)為“宿主內(nèi)進(jìn)化（within-host evolution）”的現(xiàn)象驅(qū)動(dòng)的，它解釋了為什么生活在我們腸道中的單個(gè)細(xì)菌物種能夠在我們的一生中適應(yīng)和進(jìn)化。這一發(fā)現(xiàn)表明，影響宿主內(nèi)進(jìn)化的速度或軌跡的環(huán)境因素也將對(duì)微生物群驅(qū)動(dòng)的疾病產(chǎn)生重要影響。例如，食用健康飲食的人傾向于在他們的腸道中出現(xiàn)多樣化的細(xì)菌群落。這意味著許多不同的細(xì)菌必須競(jìng)爭(zhēng)空間和資源，限制了任何單個(gè)細(xì)菌物種的群體規(guī)模，從而降低了潛在的不健康細(xì)菌變體出現(xiàn)和逃離腸道的機(jī)會(huì)。Palm解釋說(shuō)，然而，在細(xì)菌群落多樣性較低的情況下，腸道內(nèi)可能會(huì)出現(xiàn)更多的生態(tài)位，從而增加了產(chǎn)生破壞性細(xì)菌變體的可能性。

在單克隆定植的C57BL/6小鼠的鶉雞腸球菌分離株中檢測(cè)到突變。圖片來(lái)自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04949-x。

Palm說(shuō)，“這些細(xì)菌基本上預(yù)先適應(yīng)了存在于腸道外的器官中。我們認(rèn)為，由于非致病菌株在個(gè)體之間的優(yōu)先傳播，這一進(jìn)化過(guò)程在每個(gè)新的宿主身上重新開(kāi)始。”

他補(bǔ)充說(shuō)，了解宿主內(nèi)部進(jìn)化在塑造腸道內(nèi)細(xì)菌行為方面的作用，最終可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的治療干預(yù)措施來(lái)限制或重定向這一過(guò)程，以防止與“腸漏”相關(guān)的多種疾病的產(chǎn)生。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Yi Yang et al. Within-host evolution of a gut pathobiont facilitates liver translocation. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04949-x.