在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自德國(guó)柏林神經(jīng)退行性疾病中心、柏林夏里特醫(yī)學(xué)院和美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員利用德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的低溫電鏡設(shè)備，首次捕捉到了與一種神經(jīng)細(xì)胞表面受體結(jié)合在一起時(shí)的自身抗體的結(jié)構(gòu)圖片，揭示了一種神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病背后的物理機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)帶來(lái)診斷和治療自身免疫性疾病的新方法。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年7月7日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Structural mechanisms of GABAA receptor autoimmune encephalitis”。

論文第一作者、德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)科學(xué)助理教授Colleen M. Noviello博士說(shuō)，“我們正在進(jìn)入一個(gè)了解自身免疫性疾病如何在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用的新時(shí)代?！?Noviello專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)獲得低溫電鏡（cryo-EM）圖片，分辨率可達(dá)原子級(jí)別。

科學(xué)家們幾十年來(lái)一直在研究自身免疫性疾病---一類(lèi)免疫系統(tǒng)攻擊身體健康部分的疾病。Noviello博士解釋說(shuō)，然而，第一種靶向神經(jīng)元受體蛋白的自身免疫性疾病在15年前才被發(fā)現(xiàn)。從那時(shí)起，科學(xué)家們已報(bào)告了其他一些屬于自身免疫性疾病的疾病的存在。這些疾病包括自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis），即一種以突然出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀為特征的疾病，包括精神病、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙、意識(shí)受損，以及控制無(wú)意識(shí)身體功能的自主神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)問(wèn)題。

德國(guó)研究人員近期發(fā)現(xiàn)了一名當(dāng)時(shí)只有8歲的患者，該患者所患的自身免疫性腦炎似乎是由攻擊GABAA受體的自身抗體引起的，GABAA受體是一種位于突觸表面的蛋白，而突觸是連接腦細(xì)胞的特殊結(jié)構(gòu)。這種受體的作用是抑制神經(jīng)元放電，從而平衡由興奮性受體引發(fā)的電信號(hào)以維持神經(jīng)細(xì)胞之間的健康信號(hào)傳遞。

圖片來(lái)自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.025。

在證實(shí)從這名年輕患者的免疫細(xì)胞中提取的兩種抗體很容易與GABAA受體結(jié)合后，這些作者對(duì)與這種受體結(jié)合的每種抗體進(jìn)行了低溫電鏡---一種將蛋白凍結(jié)在原位以獲得高分辨率顯微鏡圖片的技術(shù)---實(shí)驗(yàn)。德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的低溫電鏡設(shè)施于2016年在德克薩斯州癌癥預(yù)防與研究機(jī)構(gòu)（Cancer Prevention and Research Institute of Texas）的支持下啟用，可提供了生物分子的三維結(jié)構(gòu)域，其分辨率可達(dá)原子級(jí)。

這些低溫電鏡圖片顯示，無(wú)論是一起還是單獨(dú)，這兩種抗體都會(huì)阻止GABAA受體抑制神經(jīng)元的信號(hào)傳遞，導(dǎo)致神經(jīng)元過(guò)度電興奮，并導(dǎo)致大腦炎癥、細(xì)胞死亡和自身免疫性腦炎特有的癲癇發(fā)作。Noviello博士說(shuō)，對(duì)這些抗體進(jìn)行篩查可能更好地診斷這種疾??；同樣地，找到阻斷這些抗體和它們的靶標(biāo)之間的相互作用的方法可能導(dǎo)致更好的治療方法。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Colleen M. Noviello et al. Structural mechanisms of GABAA receptor autoimmune encephalitis. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.025.