大腦最神秘之處莫過于其強(qiáng)大的綜合信息處理能力與記憶功能，使得我們能夠根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)對(duì)不同的情境做出反應(yīng)。

這種情境記憶往往涉及到多個(gè)感覺信息流的綜合處理、存儲(chǔ)及讀取，目前認(rèn)為海馬是情境記憶編碼為聯(lián)合表征并進(jìn)行存儲(chǔ)的區(qū)域[1]。

近日，來自洛克菲勒大學(xué)的Priyamvada Rajasethupathy教授團(tuán)隊(duì)，在《自然》雜志發(fā)表重磅研究成果[2]。

他們發(fā)現(xiàn)情境記憶的聯(lián)合表征存儲(chǔ)在海馬CA1區(qū)中，而構(gòu)成情境記憶的組成特征（如視覺記憶、聽覺記憶等）則存儲(chǔ)在前額葉皮質(zhì)的前扣帶回。

情境記憶的這種細(xì)節(jié)單獨(dú)存儲(chǔ)的特點(diǎn)，使其具有在不影響海馬中記憶原始編碼的情況下，對(duì)記憶進(jìn)行更新、修改或重新分配特征權(quán)重的能力，為解析大腦記憶的工作方式提出了新的見解。

論文首頁(yè)截圖

從理論上來說，情境記憶的存儲(chǔ)與讀取可能存在兩種方式：（1）在海馬內(nèi)存在編碼不同感覺選擇性記憶的神經(jīng)元，這些神經(jīng)元進(jìn)而引起群體水平的情境記憶；（2）編碼不同感覺記憶的神經(jīng)元，單獨(dú)存在于大腦某個(gè)區(qū)域或散在分布于大腦，并具有靶向訪問海馬情境記憶聯(lián)合表征的能力。

為了研究情境記憶的存儲(chǔ)與讀取機(jī)制，研究人員開發(fā)了一種方法，可在小鼠形成、存儲(chǔ)和回憶多模態(tài)情境記憶時(shí)，對(duì)海馬和大腦皮層進(jìn)行實(shí)時(shí)可視化和干預(yù)。

研究人員開發(fā)了一項(xiàng)基于虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)的記憶任務(wù)，在該任務(wù)中，小鼠會(huì)穿過一眼看不到頭的走廊，并重復(fù)經(jīng)歷三個(gè)隨機(jī)排序的多模態(tài)情境，每個(gè)情境由感覺線索（聽覺、視覺、嗅覺和觸覺）的不同組合所定義。小鼠被訓(xùn)練將這三種情境分別與獎(jiǎng)勵(lì)（探頭給予蔗糖）、中性（探頭給予水）和懲罰（探頭給予水的同時(shí)噴氣）相聯(lián)系。

經(jīng)過多次訓(xùn)練后，與中性和懲罰情境相比，在獎(jiǎng)勵(lì)情境下，小鼠對(duì)探頭舔舐的頻率顯著增加，這表明該方法使得小鼠成功建立了情境記憶。

基于虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)的三個(gè)多模態(tài)情境使得小鼠成功建立了情境記憶

在測(cè)試情境記憶的讀取時(shí)，小鼠被提供由最初多模態(tài)情境的完全特征（聽覺【A】、視覺【V】、嗅覺【O】和觸覺【T】）或部分特征（OT、AT或AOT）。

總的來說，小鼠在完全和部分特征試驗(yàn)中均成功地進(jìn)行了記憶讀取。值得注意的是，小鼠可通過不同的特征來驅(qū)動(dòng)情境回憶，這表明大腦是通過感覺整合特征，而不是單一的特定顯著特征來存儲(chǔ)和讀取情境記憶。

小鼠在完全和部分特征試驗(yàn)中均成功的進(jìn)行了記憶讀取

為了評(píng)估是否由海馬中的神經(jīng)元來編碼情境的聯(lián)合表征以及具體特征，研究人員給小鼠注射了Ca2+探針（GCaMP6f，監(jiān)測(cè)神經(jīng)元活動(dòng)），并在CA1區(qū)背側(cè)上方植入梯度折射率（GRIN）透鏡，使得在記憶建立和讀取過程中對(duì)相同區(qū)域進(jìn)行雙光子成像。

在記憶建立和讀取過程中對(duì)小鼠CA1區(qū)進(jìn)行Ca離子活動(dòng)監(jiān)測(cè)

在記憶建立期間，相當(dāng)一部分（約10%）神經(jīng)元對(duì)獎(jiǎng)賞或懲罰情境做出選擇性反應(yīng)。而在記憶讀取過程中，研究人員再次觀察到CA1區(qū)神經(jīng)元的聯(lián)合反應(yīng)，但具有特征選擇性反應(yīng)的神經(jīng)元很少。

事實(shí)上，幾乎所有對(duì)給定情境的特定特征做出反應(yīng)的神經(jīng)元，也對(duì)相同情境的所有其他特征表現(xiàn)出顯著的反應(yīng)。而在群體水平，神經(jīng)狀態(tài)空間軌跡顯示出情境誘發(fā)軌跡的顯著分離，但特征誘發(fā)軌跡并未有明顯分離。

海馬中存儲(chǔ)了多模式情境記憶的聯(lián)合表征，而缺特定特征記憶的存儲(chǔ)

這些數(shù)據(jù)顯示了海馬中存儲(chǔ)了多模式情境記憶的聯(lián)合表征，而缺乏先前猜想的特定特征記憶的存儲(chǔ)。

因此，研究人員猜想，海馬外的大腦回路為CA1區(qū)提供特征記憶的輸入。通過對(duì)向背側(cè)海馬發(fā)送直接投射的大腦區(qū)域進(jìn)行逆行追蹤，研究人員發(fā)現(xiàn)前額葉皮質(zhì)的前扣帶回（AC）和內(nèi)嗅區(qū)的外側(cè)區(qū)域（LEC）是投射最強(qiáng)的區(qū)域。實(shí)際上，已經(jīng)有研究表明，這兩個(gè)區(qū)域都在記憶加工中發(fā)揮重要作用[3, 4]。

為了評(píng)估AC區(qū)和LEC區(qū)在情境記憶中對(duì)CA1神經(jīng)元的作用，研究人員在小鼠基于特征的回憶過程中，抑制AC或LEC區(qū)域神經(jīng)元活動(dòng)，同時(shí)監(jiān)測(cè)CA1區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于LEC區(qū)抑制，AC區(qū)抑制導(dǎo)致了大得多的CA1區(qū)情境選擇神經(jīng)元的抑制。此外，LEC區(qū)抑制導(dǎo)致CA1區(qū)神經(jīng)元的廣泛抑制，而AC區(qū)抑制則導(dǎo)致情境選擇神經(jīng)元的特異性抑制，對(duì)非情境選擇神經(jīng)元的抑制可忽略不計(jì)。

相比于LEC區(qū)抑制，AC區(qū)抑制導(dǎo)致了大得多的CA1區(qū)情境選擇神經(jīng)元的抑制，且AC區(qū)抑制則導(dǎo)致情境選擇神經(jīng)元的特異性抑制

小鼠的行為學(xué)研究也證明，在AC區(qū)抑制后，所有基于特征的記憶讀取存在顯著的缺陷，而在LEC區(qū)抑制小鼠中不存在這種現(xiàn)象。

這些數(shù)據(jù)表明，AC區(qū)可向CA1區(qū)發(fā)送興奮性輸入，并在基于特征的情境記憶讀取中發(fā)揮了重要作用。

為了進(jìn)一步探究AC區(qū)是否真的編碼并存儲(chǔ)特征記憶，研究人員在小鼠情境記憶建立和讀取過程中對(duì)AC進(jìn)行雙光子成像。

在記憶建立期間，與CA1區(qū)類似，AC區(qū)神經(jīng)元在單個(gè)神經(jīng)元和群體水平上，均顯示出明顯的情境選擇性。在記憶讀取過程中，研究人員觀察到了與CA1區(qū)相比，AC區(qū)神經(jīng)元顯示出特征選擇性，以及對(duì)特征組合的混合選擇性。不過，將AC區(qū)這些具有特征選擇性的神經(jīng)元抑制后，小鼠基于特征的情境回憶出現(xiàn)嚴(yán)重缺陷。

這些結(jié)果表明AC區(qū)中特征編碼神經(jīng)元，在情境記憶的讀取中起著很重要的作用。

AC區(qū)神經(jīng)元顯示出特征選擇性以及對(duì)特征組合的混合選擇性

總的來說，研究人員證實(shí)了大腦對(duì)情境記憶的存儲(chǔ)并不是全在海馬，而是分兩部分存儲(chǔ)，其中情境記憶的聯(lián)合表征的確存儲(chǔ)在海馬CA1區(qū)中，而特征記憶則存儲(chǔ)在AC區(qū)中。

AC區(qū)的特征編碼使得大腦可以識(shí)別更多細(xì)節(jié)，以便隨后讀取相關(guān)的情境記憶信息，這對(duì)于記憶讀取的準(zhǔn)確性具有重要意義。此外，對(duì)特征記憶進(jìn)行單獨(dú)存儲(chǔ)，使得大腦在對(duì)情境記憶進(jìn)行更新、修改或重新分配特征權(quán)重時(shí)，可不影響海馬中的原始編碼。

情境記憶存儲(chǔ)與讀取

研究人員表示，在今后的研究中，他們還將重點(diǎn)研究該特征和聯(lián)合表征記憶存儲(chǔ)的長(zhǎng)期穩(wěn)定性，即前額葉-海馬記憶讀取回路是否具有時(shí)間限制。

對(duì)大腦的探索“路漫漫其修遠(yuǎn)兮”。

參考文獻(xiàn)

1.Schiller D, Eichenbaum H, Buffalo EA, Davachi L, Foster DJ, Leutgeb S, Ranganath C: Memory and Space: Towards an Understanding of the Cognitive Map. J Neurosci 2015, 35(41):13904-13911.doi:10.1523/JNEUROSCI.2618-15.2015

2.Yadav N, Noble C, Niemeyer JE, Terceros A, Victor J, Liston C, Rajasethupathy P: Prefrontal feature representations drive memory recall. Nature 2022.doi:10.1038/s41586-022-04936-2

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