作為最早有靶向藥物可用的實(shí)體腫瘤，HER2陽性乳腺癌的靶向治療，幾乎就是癌癥精準(zhǔn)治療發(fā)展的縮影，大分子的單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、還有抗體偶聯(lián)藥物們，基本就是你方唱罷我登場，各顯神通戰(zhàn)腫瘤。

而能夠被這些靶向治療所惠及的，還有許多的HER2陽性早期乳腺癌患者，新輔助/輔助靶向治療能有效降低復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、改善長期預(yù)后，還不斷有臨床研究在嘗試“百尺竿頭，更進(jìn)一步”。

可喜的是，國產(chǎn)靶向治療藥物也已經(jīng)開始走在探索的最前列：近期，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院團(tuán)隊(duì)在著名期刊Clinical Cancer Research上，報(bào)告了一項(xiàng)國產(chǎn)HER2-TKI類藥物吡咯替尼，用于新輔助階段治療的最新臨床II期研究結(jié)果。

在這項(xiàng)名為NeoATP的研究中，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗，以及紫杉醇+順鉑化療作為新輔助治療方案，能使69.8%的患者達(dá)到病理學(xué)完全緩解（pCR），在療效上達(dá)到甚至超越了國際最佳水平，有望成為新輔助治療的全新優(yōu)選方案[1]！

既往HER2陽性早期乳腺癌的新輔助治療方案中，療效最好的還是曲妥珠單抗+帕妥珠單抗“妥妥雙靶”聯(lián)合紫杉醇等化療藥物，臨床研究報(bào)告的pCR率能達(dá)到40-55%[2-4]。

能夠達(dá)到pCR的患者，長期的無復(fù)發(fā)生存和總生存率也相對較好[5]。所以進(jìn)一步提高pCR率，就成了HER2陽性乳腺癌新輔助治療的關(guān)鍵，畢竟還有一半的患者達(dá)不到pCR，預(yù)后不夠理想呢。

繼續(xù)提升療效，當(dāng)然還是要在靶向HER2上作文章，而用大分子曲妥珠單抗配合小分子TKI類藥物進(jìn)行“雙靶向治療”，就是值得探索的思路，此前拉帕替尼（Lapatinib）就有過這類研究。

而在2020年報(bào)告的另一項(xiàng)臨床II期研究中，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和現(xiàn)有化療，新輔助治療的pCR率達(dá)到了73.7%，表現(xiàn)非常出色[6]，但研究樣本量偏?。╪=19）且只在后半段使用了曲妥珠單抗，所以說服力還不是非常充分。

基于既往研究的情況，本次由仁濟(jì)醫(yī)院團(tuán)隊(duì)開展的研究，就將樣本量擴(kuò)大到53例，且納入患者分期為II-IIIC期，吡咯替尼+曲妥珠單抗+雙藥化療的新輔助治療共進(jìn)行4個(gè)周期，手術(shù)后接續(xù)標(biāo)準(zhǔn)輔助治療，同時(shí)還開展生物標(biāo)志物方面的分析。

全部53例患者中，僅有1例未能完成新輔助治療和手術(shù)（因發(fā)生血栓事件），而37例患者達(dá)到了pCR，近90%的患者殘余腫瘤負(fù)荷（RCB）為0/1級，這提示新輔助治療在術(shù)前就成功消滅了大多數(shù)的癌細(xì)胞。

各組患者的完全pCR（紅色）和乳腺腫瘤部位pCR（藍(lán)色）情況

亞組分析顯示，激素受體陰性患者接受新輔助治療的pCR率顯著更高（85.7%/59.4%, P=0.041），但患者是否合并PIK3CA突變與pCR率無顯著相關(guān)性，這與此前拉帕替尼臨床研究的數(shù)據(jù)不同（PIK3CA突變陽性患者pCR率僅28.6%）。

此外，患者的HER2/CEP17比值、平均HER2拷貝數(shù)均與pCR率呈正相關(guān)性，可以作為預(yù)測療效的生物標(biāo)志物，T細(xì)胞在新輔助治療階段的改變（如輔助/誘導(dǎo)T細(xì)胞比值變化）也有望預(yù)測療效，而Ki-67指數(shù)則無顯著相關(guān)性。

在治療安全性方面，發(fā)生最多的3-4級不良事件主要是腹瀉、中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少，雖然都未達(dá)到嚴(yán)重不良事件的標(biāo)準(zhǔn)，但患者在新輔助治療期間，自評的食欲減退和腹瀉表現(xiàn)較為明顯，也對生活質(zhì)量有一定的不良影響。

不過總體來看，吡咯替尼+曲妥珠單抗這對大分子和小分子的“雙靶治療”，確實(shí)取得了不俗的療效，期待后續(xù)能有更大規(guī)模的隨機(jī)對照臨床研究，讓吡咯替尼綻放出更亮眼的表現(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：

1.Yin W, Wang Y, Wu Z, et al. Neoadjuvant Trastuzumab and Pyrotinib for Locally Advanced HER2-Positive Breast Cancer (NeoATP): Primary Analysis of a Phase II Study[J]. Clinical Cancer Research, 2022.

2.Gianni L, Pienkowski T, Im Y H, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2012, 13(1): 25-32.

3.Hurvitz S A, Martin M, Symmans W F, et al. Neoadjuvant trastuzumab, pertuzumab, and chemotherapy versus trastuzumab emtansine plus pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer (KRISTINE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2018, 19(1): 115-126.

4.Shao Z, Pang D, Yang H, et al. Efficacy, safety, and tolerability of pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for patients with early or locally advanced ERBB2-positive breast cancer in Asia: the PEONY phase 3 randomized clinical trial[J]. JAMA Oncology, 2020, 6(3): e193692.

5.Gianni L, Pienkowski T, Im Y H, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial[J]. The Lancet Oncology, 2016, 17(6): 791-800.

6.Xuhong J, Qi X, Tang P, et al. Neoadjuvant Pyrotinib plus Trastuzumab and Chemotherapy for Stage I–III HER2‐Positive Breast Cancer: A Phase II Clinical Trial[J]. The Oncologist, 2020, 25(12): e1909-e1920.