管理基因組保真度通路的缺陷往往與對免疫檢查點(diǎn)阻滯療法（ICB）反應(yīng)改善有關(guān)。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Genetics上題為“Functional landscapes of POLE and POLD1 mutations in checkpoint blockade-dependent antitumor immunity”的研究報(bào)告中，來自克利夫蘭診所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，致病性聚合酶epsilon和δ（(POLE/POLD1）的遺傳突變或會(huì)促進(jìn)機(jī)體對免疫檢查點(diǎn)療法阻滯療法反應(yīng)的改善。

研究者表示，特定類型的藥物或許在腫瘤病例中更為有效，在這些病例中，腫瘤的遺傳組成（并非腫瘤的組織學(xué)特征）或許能決定療法的決策過程，研究者Chan說道，本文研究是迄今為止對癌癥患者機(jī)體中POLE/POLD1基因突變進(jìn)行的最全面分析的一篇研究，同時(shí)也是基于此前研究而開展的，此前研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤擁有的突變越多，患者對ICB療法的反應(yīng)越好，而本文研究則指出，攜帶POLE/POLD1突變的患者需要接受免疫檢查點(diǎn)阻滯療法來作為首選療法，且POLE/POLD1突變或許能作為一種潛在的治療腫瘤的指示子。

POLE/POLD1是一種DNA損傷反應(yīng)和修復(fù)基因（DDR），在所有癌癥類型中近4%的腫瘤中其都會(huì)發(fā)生遺傳改變，在這些案例中，大約10%-13%都是由于種系突變所致，即每個(gè)后代細(xì)胞的DNA都會(huì)發(fā)生遺傳改變，然而，并非所有的POLE/POLD1突變都是致病性或功能性的，其或能導(dǎo)致機(jī)體對免疫療法的敏感性。含有致病性POLE/POLD1突變的腫瘤或許存在高水平的免疫細(xì)胞浸潤，目前想要將致病性突變與非功能性的突變區(qū)分開來，對于研究人員而言或許面臨著一定的挑戰(zhàn)，而且他們也并不清楚這些突變?nèi)绾斡绊懟颊邔?a >腫瘤免疫療法的反應(yīng)。

攜帶特定遺傳突變的腫瘤或許對免疫檢查點(diǎn)阻滯療法會(huì)產(chǎn)生反應(yīng)。

圖片來源：Nature Genetics (2022). DOI: 10.1038/s41588-022-01108-w

在臨床前模型中，無論使用單一的ICB療法或組合性的ICB療法，都會(huì)極大地抑制引入已經(jīng)建立的POLE/POLD1致病性突變的腫瘤的生長，相比之下，療法對于親本POLE/POLD1野生型腫瘤的生長或許并沒有什么影響。

為了確定是否類似的現(xiàn)象也出現(xiàn)在患者機(jī)體中，研究人員基于POLE/POLD1突變腫瘤的突變特征（比如腫瘤發(fā)生過程中基因組上的DNA損傷和修復(fù)過程的印記）開發(fā)出了新型的統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)模型，這些特征或能幫助識別出功能性POLE/POLD1突變的明顯DNA印記，建模研究結(jié)果闡明了將致病性POLE/POLD1突變的腫瘤與其它腫瘤進(jìn)行區(qū)分的高準(zhǔn)確性，隨后研究者進(jìn)一步將其中一種模型應(yīng)用于一項(xiàng)回顧性泛癌癥免疫療法治療隊(duì)列中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種模型在識別更能從免疫療法中獲益的攜帶致病性POLE/POLD1突變的患者方面或許優(yōu)于其它傳統(tǒng)方法。

進(jìn)一步分析結(jié)果表明，其背后的潛在機(jī)制或與免疫原性突變的數(shù)量和質(zhì)量增加有關(guān)，也與攜帶致病性POLE/POLD1突變的腫瘤中免疫微環(huán)境的改善有關(guān)。研究者Xiaoxiao Ma說道，本文研究對于癌癥免疫療法的短期影響或許就是我們能全面評估并證明，攜帶功能性POLE/POLD1突變的腫瘤或許對于免疫療法更為敏感，且攜帶此類腫瘤的患者或許更易于從免疫療法中獲益，長期影響則是，研究人員或許有望利用諸如突變特征等基因組特征來識別出免疫檢查點(diǎn)療法的主要指示。

綜上，本文研究結(jié)果表明，以一種精確的方法提供有效的療法或許能為癌癥患者提供精準(zhǔn)的治療，而這或許就是未來癌癥療法的關(guān)鍵，此外，POLE/POLD1突變的功能性藍(lán)圖或能幫助塑造免疫療法的治療療效。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Ma, X., Riaz, N., Samstein, R.M. et al. Functional landscapes of POLE and POLD1 mutations in checkpoint blockade-dependent antitumor immunity. Nat Genet 54, 996–1012 (2022). doi：10.1038/s41588-022-01108-w