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神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）作為一個高度復(fù)雜、精密有序的結(jié)構(gòu)，從早期胚胎發(fā)育的開始，就伴隨著非神經(jīng)組織的駐留。其中，小膠質(zhì)細胞（Microglia）作為神經(jīng)系統(tǒng)的固有免疫細胞，來源于卵黃囊中的原始巨噬細胞，并在胚胎大腦發(fā)育形成血管時侵入大腦皮層內(nèi)，在神經(jīng)前體細胞周圍聚集形成一個特殊的微環(huán)境，并構(gòu)建出獨特的免疫狀態(tài)。越來越多的證據(jù)表明小膠質(zhì)細胞通過直接相互作用或間接分泌細胞因子的方式調(diào)控神經(jīng)發(fā)生（Neurogenesis）、突觸修剪等過程，對神經(jīng)發(fā)育過程中的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建發(fā)揮著重要功能。盡管小膠質(zhì)細胞在腦發(fā)育過程中扮演著越來越重要的作用，但是仍然缺乏系統(tǒng)性的關(guān)于胚胎期小膠質(zhì)細胞對于神經(jīng)前體細胞命運決定的調(diào)控機制的研究?！ ?/div>
中國科學(xué)院動物研究所研究員焦建偉團隊在Molecular Psychiatry上發(fā)表題為Microglia homeostasis mediated by epigenetic ARID1A regulates neural progenitor cells response and leads to autism-like behaviors的研究論文。該研究揭示了表觀遺傳因素ARID1A導(dǎo)致胚胎期小膠質(zhì)細胞穩(wěn)態(tài)失衡，造成神經(jīng)前體細胞所處微環(huán)境紊亂，進而損害神經(jīng)發(fā)育的進程并導(dǎo)致自閉樣行為的調(diào)控機制?！ ?/div>
研究人員發(fā)現(xiàn)在胚胎期大腦神經(jīng)發(fā)生過程中，小膠質(zhì)細胞的穩(wěn)態(tài)與神經(jīng)前體細胞的維持和命運決定存在著重要的相互調(diào)控作用。其中，ARID1A作為SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合體的核心亞基在小膠質(zhì)細胞穩(wěn)態(tài)重塑方面起著重要的調(diào)控作用。ARID1A缺失破壞了小膠質(zhì)細胞中H3K9me3的表觀修飾，導(dǎo)致小膠細胞穩(wěn)態(tài)的失衡。隨后失衡的小膠質(zhì)細胞進一步通過改變神經(jīng)前體細胞所處的微環(huán)境，損害了神經(jīng)發(fā)生的過程，導(dǎo)致神經(jīng)前體細胞庫的耗竭和產(chǎn)生神經(jīng)元的減少，進而導(dǎo)致成年小鼠產(chǎn)生了自閉樣的行為缺陷。研究人員利用RNA-seq和CUT&Tag等基因組學(xué)方法，篩選出介導(dǎo)小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)前體細胞“cross-talk”的分泌因子。小膠質(zhì)細胞釋放的PRG3因子通過驅(qū)動神經(jīng)前體細胞內(nèi)的Wnt/β-catenin信號通路及其下游級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致了神經(jīng)發(fā)生的紊亂?！ ?/div>
該研究揭示了胚胎期神經(jīng)發(fā)育過程之中，小膠質(zhì)細胞的穩(wěn)態(tài)與神經(jīng)前體細胞相互作用的分子機理，將小膠質(zhì)細胞作為胚胎神經(jīng)發(fā)育內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)調(diào)控的橋梁，在分子水平、細胞層面、雙系統(tǒng)之間等多個層次，研究大腦皮層發(fā)育過程中不同系統(tǒng)之間體內(nèi)微環(huán)境中細胞、分子的組成和網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，并深入探討神經(jīng)前體細胞在駐留免疫細胞環(huán)境下的自我更新和分化調(diào)控，為臨床治療提供了新的治療方法和理論參考?！?/div>   |
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