近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Cell上題為“Oncogenic collagen I homotrimers from cancer cells bind to α3β1 integrin and impact tumor microbiome and immunity to promote pancreatic cancer”的研究報告中，來自德克薩斯大學MD安德森癌癥研究中心等機構的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，癌細胞或能產生少量自身形式的膠原蛋白，從而就能創(chuàng)造一種特殊的細胞外基質來影響腫瘤的微生物組并保護其抵御宿主機體的免疫反應。這種異常的膠原蛋白結構或許與人類機體中制造的正常膠原蛋白有著根本上的不同，這或許就有望為開發(fā)治療性策略提供一種高度特異性的靶點，相關研究結果也為理解成纖維細胞和癌細胞所制造的膠原蛋白所扮演的特殊角色提供了新的思路和研究基礎。

癌細胞或能通過制造特殊形式的膠原蛋白來抵御宿主機體的免疫反應。

圖片來源：Cancer Cell (2022). DOI: 10.1016/j.ccell.2022.06.011

研究者Kalluri說道，癌細胞能制造一種非典型的膠原蛋白從而創(chuàng)造自身的保護性細胞外基質，這樣就能幫助癌細胞增殖并增強其生存且抵抗T細胞的能力，同時還能以一種幫助癌細胞的方式來改變腫瘤中的微生物組，揭開并理解這種獨特的適應性或能幫助科學家們開發(fā)更多特殊療法來抵御這些影響效應。I型膠原蛋白是機體中最豐富的蛋白質，其是由成纖維細胞所產生，主要存在于骨骼、肌腱和皮膚中；此前，腫瘤中的膠原蛋白被認為能促進癌癥的發(fā)生，但本文研究結果表明，其或許在抑制胰腺癌進展方面扮演著保護性的角色。在正常形式下，膠原蛋白是由兩條α1鏈和一條α2鏈組成異源三聚體，其能作為細胞外基質的一部分組成一種三螺旋結構，然而，當對人類胰腺癌細胞系進行研究時，研究者發(fā)現(xiàn)，細胞或許僅能表達α1基因（COL1a1），而成纖維細胞則能同時表達兩種基因，進一步分析結果表明，癌細胞或能通過表觀遺傳學超甲基化修飾來沉默α2基因（COL1a2），從而導致由三條α1鏈組成的癌癥特異性膠原蛋白同系物的產生。

為了調查這一觀察結果的現(xiàn)實效果，研究人員創(chuàng)建了僅在癌細胞中敲除COL1a1的胰腺癌小鼠模型，癌癥特異性同源三聚體的缺失或能降低癌細胞的增殖并對腫瘤的微生物組進行重編程，這或許就會導致出現(xiàn)較低的免疫抑制，而這與T細胞的浸潤水平增加以及癌細胞的消除直接相關。此外，這些基因敲除小鼠對抗PD-1免疫療法或許反應更好，這就表明，靶向作用癌癥特異性膠原蛋白或許能增強機體的抗腫瘤免疫反應。這一研究發(fā)現(xiàn)闡明了小鼠模型的重要性，因為只有當研究人員注意到小鼠模型存活率的差異時，他們才能發(fā)現(xiàn)這種異常膠原蛋白突變體的存在，且其是由癌細胞專門產生的，由于其生成量相比正常膠原蛋白而言來說非常少，如果沒有特殊工具對其進行區(qū)分的話，同源三聚體或許就不會被發(fā)現(xiàn)。

考慮到腸道和腫瘤微生物組與機體免疫反應之間的關聯(lián)，研究人員還分析了小鼠模型機體中的微生物組，有意思的是，癌癥特異性膠原蛋白的缺失就會改變腫瘤內細菌群落的組成，同時也會導致骨髓衍生的抑制性細胞（MDSCs）的減少以及T細胞的增加，并能促進有利的生存結局。利用抗生素干擾微生物組或許就能逆轉這些效應，這或許就表明，癌癥特異性的膠原蛋白會通過增強促腫瘤效應的微生物組來促進癌癥進展，而這就是細胞外基質直接影響腫瘤微生物組的早期證據(jù)，這或許有助于研究人員理解癌細胞如何發(fā)展出抵御免疫反應的適應性。

圖片來源：https://www./cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00275-6

進一步調查揭示了這些研究發(fā)現(xiàn)背后的部分機制，結果表明，癌癥特異性膠原蛋白的缺失會增加吸引T細胞的CXCL16的水平，并能降低吸引MDSCs的CXCL5的表達，膠原蛋白同源三聚體的缺失也會增加基質中正常成纖維細胞膠原蛋白的水平，正如Kalluri實驗室此前發(fā)現(xiàn)的那樣，其能抑制腫瘤的進展，相關研究結果或許提供了額外的證據(jù)表明，癌癥所產生的同源三聚體會影響改變腫瘤免疫特性的信號通路。研究人員還發(fā)現(xiàn)，異常的膠原蛋白還能通過與稱之為整合素α3的表面蛋白相結合來上調與癌細胞增殖相關的信號通路，的確，在體內抑制整合素α3會增加T細胞的浸潤并延長患者的生存期，這就突出了這種相互作用或許能作為開發(fā)潛在治療性手段的一種特異性的靶點。

研究者Kalluri說道，正常人體內并沒有其它細胞來制造這種獨特的膠原蛋白，因此其就為開發(fā)高度特異性的療法來改善患者對療法的反應提供了巨大的潛力，在很多層面上，這或許就是一種基本的研究發(fā)現(xiàn)，同時也為基礎科學如何揭開重要的研究發(fā)現(xiàn)提供了一個典型的例子，并有望為開發(fā)新型療法治療癌癥患者提供新的思路。目前的研究中，研究人員重點分析了胰腺癌，他們表示，膠原蛋白同源三聚體同樣也存在于其它癌癥類型中，包括肺癌和結腸癌等，這或許就提示一種可能的統(tǒng)一性原則，對于新型癌癥療法的開發(fā)具有非常廣泛的影響。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Yang Chen，Sujuan Yang，Jena Tavormina, et al.An oncogenic collagen I homotrimer from cancer cells binds to α3β1 integrin and impacts tumor microbiome and immunity to promote pancreatic cancer, Cancer Cell (2022). DOI: 10.1016/j.ccell.2022.06.011