在一項新的研究中，來自美國耶魯大學的研究人員開發(fā)了一種替莫唑胺（temozolomide, TMZ）類似物，作為治療膠質(zhì)瘤的化療藥物使用。相關研究結果發(fā)表在2022年7月29日的Science期刊上，論文標題為“Mechanism-based design of agents that selectively target drug-resistant glioma”。

在這篇論文中，這些作者描述了這種TMZ類似物以及它是如何殺死腦瘤細胞的。澳大利亞悉尼大學兒童醫(yī)學研究所的Roger Reddel和Adel Aref在同期Science期刊上發(fā)表了一篇標題為“Targeting brain cancer”的觀點類型文章，概述了這些作者所進行的研究工作。

膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是人類最常見的腦瘤類型，也是最致命的，只有5%的患者在診斷后能活五年。對GBM患者的治療包括放射治療和化療藥物替莫唑胺（TMZ）。這些治療通常是為了延長生命，而不是拯救生命。在這項新的研究中，他們開發(fā)出一種TMZ類似物，迄今已被證明比TMZ更有效地殺死GBM細胞。

替莫唑胺化學結構式。

這些作者指出，TMZ的作用是利用GBM的一個弱點---GBM細胞缺乏O6-甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine methyl transferase, MGMT），即一種修復DNA的蛋白。用TMZ治療會導致DNA損傷的發(fā)生，從而導致癌細胞自我毀滅---癌細胞死亡，而健康的腦細胞則通過自我愈合而存活。不幸的是，患者往往會對這種藥物產(chǎn)生抗藥性，從而降低其有效性，直到它不再有用。在這項新的研究中，他們開發(fā)出一種TMZ類似物，它也會導致DNA損傷和癌細胞自我毀滅，但他們做了一個改變，防止腫瘤細胞對它產(chǎn)生抗性。

這些作者進行的改變涉及添加一種鏈間交聯(lián)劑，顧名思義，它涉及在DNA鏈之間建立連接，但它是以一種允許健康細胞逆轉(zhuǎn)這一過程的方式進行的。另一方面，在癌細胞中，這種連接對于GBM細胞來說太強了，無法克服，因此它們最終會自我毀滅--至少在小鼠模型中是這樣。他們認為，最終的結果是一種將不允許在DNA錯配修復途徑中出現(xiàn)突變的TMZ類似物，這意味著GBM細胞應該沒有辦法產(chǎn)生抗藥性。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Kingson Lin et al. Mechanism-based design of agents that selectively target drug-resistant glioma. Science, 2022, doi:10.1126/science.abn7570.

Roger Reddel et al. Targeting brain cancer. Science, 2022, doi:10.1126/science.add4839.