在西非國(guó)家加納，7月17日?qǐng)?bào)告了兩例馬爾堡病毒感染的病例，世界衛(wèi)生組織（WHO）隨后宣布，這是加納首次暴發(fā)馬爾堡病毒疫情。WHO稱，兩名患者出現(xiàn)了腹瀉、發(fā)熱、惡心嘔吐等癥狀，并且已經(jīng)死亡，目前已隔離包括醫(yī)護(hù)人員和社區(qū)成員在內(nèi)的90多名接觸者。

據(jù)有關(guān)媒體報(bào)道，加納衛(wèi)生部于在7月7日就報(bào)告在該國(guó)阿散蒂省發(fā)現(xiàn)了兩例疑似馬爾堡病毒感染的病例。在WHO支持下，病例血樣被送往塞內(nèi)加爾首都達(dá)喀爾的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)一步檢測(cè)，最終確認(rèn)這兩例病例感染的是馬爾堡病毒。值得注意的是，這兩例病例之間并無(wú)關(guān)聯(lián)。WHO表示，正在采取遏制措施，并將部署更多專家、防護(hù)設(shè)備等來(lái)應(yīng)對(duì)加納的疫情。

馬爾堡病毒究竟是何方神圣？WHO又為什么對(duì)僅發(fā)現(xiàn)2例病例的加納馬爾堡疫情如此“興師動(dòng)眾”呢？我們還必須將時(shí)鐘撥回到55年前的1967年，從歷史上馬爾堡病毒首次被發(fā)現(xiàn)的事件開(kāi)始說(shuō)起。

馬爾堡（Marburg）是德國(guó)中部黑森州的一座大學(xué)城。馬爾堡大學(xué)成立于 1527年，是德國(guó)歷史最悠久的大學(xué)之一。同時(shí)，馬爾堡也是歷史悠久的德國(guó)制藥業(yè)的中心，生產(chǎn)新冠mRNA疫苗的BioNTech公司就設(shè)廠在馬爾堡。

美麗的大學(xué)城-馬爾堡

1967 年 8 月上旬，馬爾堡和法蘭克福的大學(xué)醫(yī)院先后收治了多名類似癥狀的重癥患者。前南斯拉夫的貝爾格萊德也出現(xiàn)類似的病例。

1967年8月，歐洲兩國(guó)三地同時(shí)出現(xiàn)類似病例

第一批患者一開(kāi)始并沒(méi)有引起醫(yī)務(wù)人員的重視，疾病表現(xiàn)為突然出現(xiàn)極度不適、肌痛、頭痛以及溫度迅速升高至 39°C的流感樣癥狀。盡管前 3-4 天的臨床癥狀并不十分令人擔(dān)憂，但在第一周結(jié)束時(shí)這些患者出現(xiàn)了其他更為嚴(yán)重的新的癥狀和體征。

其中最主要的是胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐和腹瀉，讓當(dāng)時(shí)接診的醫(yī)生考慮診斷可能是菌痢或者是傷寒，便將患者收治入院。入院時(shí)，觀察到大多數(shù)患者有結(jié)膜炎和皮疹，并且進(jìn)一步的檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)志賀菌或沙門(mén)菌。

在發(fā)病后的第二周，患者體溫降至 38°C，約 25% 的患者出現(xiàn)瘀點(diǎn)和更嚴(yán)重的出血傾向。同時(shí)發(fā)現(xiàn)這些患者的轉(zhuǎn)氨酶水平急劇升高，提示肝臟發(fā)生了嚴(yán)重的破壞。并且發(fā)現(xiàn)有白細(xì)胞和血小板明顯減少。患者隨后出現(xiàn)了皮膚瘀點(diǎn)瘀斑，口腔、鼻孔、耳道、肛門(mén)、女性患者的陰道以及打針的針眼的流血癥狀。

一張馬爾堡病毒病患者上肢血泡樣皮損的照片

結(jié)果是致命的，死亡通常發(fā)生在發(fā)病后的第二周，平均在第 9 天。部分患者在入院后的第二天就死于嚴(yán)重的失血性休克。約 25% 的患者出現(xiàn)嚴(yán)重出血癥狀，并且所有死亡的患者都有出血。7 例有明顯出血的患者中，5 例死于該病。

最終，本次涉及3個(gè)地區(qū)的暴發(fā)導(dǎo)致了31個(gè)病例，其中7人死亡。

涵蓋當(dāng)時(shí)已知的引起出血熱的大多數(shù)病原體的微生物學(xué)和血清學(xué)診斷研究未能揭示暴發(fā)的病因。當(dāng)一些患者的鉤端螺旋體病血清學(xué)檢測(cè)呈陽(yáng)性時(shí)，馬爾堡的細(xì)菌學(xué)家沃爾特曼海姆試圖分離鉤端螺旋體，但并沒(méi)有成功。

1967 年 8 月 22 日，他給 6 只豚鼠接種了 2 毫升的血液樣本，這些樣本是在發(fā)病后第 6 天從 3 名患者身上獲得的（每位患者的樣本被給予 2 只豚鼠）。在接種后第3、4、5天對(duì)6只豚鼠的直腸溫度進(jìn)行了測(cè)量，發(fā)現(xiàn)所有動(dòng)物的溫度都升高到了40°C或更高。然而，與后來(lái)的動(dòng)物傳代相比，豚鼠沒(méi)有表現(xiàn)出嚴(yán)重疾病的跡象。

同時(shí)，該病原體的高致病性也變得明顯：5名患者已經(jīng)死亡，因此在非常惡劣的實(shí)驗(yàn)室條件下繼續(xù)進(jìn)行診斷工作似乎太危險(xiǎn)了。將血液樣本儲(chǔ)存在-80°C的冰箱中后，患者的標(biāo)本被轉(zhuǎn)移到國(guó)家和國(guó)際實(shí)驗(yàn)室，這些實(shí)驗(yàn)室擁有更多的專業(yè)知識(shí)，并且能夠更好地處理這些危險(xiǎn)物質(zhì)。

到 9 月中旬，疫情已經(jīng)過(guò)去，人們發(fā)現(xiàn)該病原體表現(xiàn)出很明顯的低傳染性。僅發(fā)生少數(shù)繼發(fā)感染病例。因此，魯?shù)婪颉の鞲裉嘏c中國(guó)同事 Hsin Lu Shu 一起恢復(fù)了對(duì)豚鼠的實(shí)驗(yàn)。他們發(fā)現(xiàn)該病原體可以在豚鼠之間傳播，并且表現(xiàn)出隨著傳代而增加的致病性。在第三代，這些動(dòng)物出現(xiàn)了與人類疾病非常相似的發(fā)燒、肝炎和出血性疾病，并在接種后10天內(nèi)死亡。然而，所有通過(guò)光學(xué)或電子顯微鏡確定病原體的努力都失敗了。

病毒學(xué)家維爾納·斯倫茨卡 （左）和魯?shù)婪颉の鞲裉兀ㄓ遥┰隈R爾堡病毒感染最初爆發(fā)時(shí)

此時(shí)，科學(xué)家獲得了人類和豚鼠恢復(fù)期血清標(biāo)本，一些血清標(biāo)本用熒光素標(biāo)記用于直接 IFA（免疫熒光檢測(cè)技術(shù)）。三周后，維爾納·斯倫茨卡通過(guò) IFA 檢測(cè)到感染豚鼠組織中的胞漿內(nèi)包涵體，提示這是一種病毒感染。隨后選擇在肝臟和脾臟中感染細(xì)胞的動(dòng)物使用電子顯微鏡進(jìn)行進(jìn)一步研究。這些動(dòng)物的血液樣本用福爾馬林滅活，然后送到漢堡 Bernhard Nocht 研究所的 Dietrich Peters手里。通過(guò) Gerhard Müller 開(kāi)發(fā)的新技術(shù)，將甲醛化的等離子體直接旋轉(zhuǎn)到電子顯微鏡的金屬網(wǎng)格上，并進(jìn)行負(fù)染色。通過(guò)這些方法，馬爾堡病毒終于在 11 月 20 日被確定，即疫情開(kāi)始后不到 3 個(gè)月。

1967 年馬爾堡病毒爆發(fā)分離物的電子顯微鏡照片

在秘魯利馬舉行的第四屆拉丁美洲微生物大會(huì)（1967 年 11 月 26 日至 12 月 2 日）上，首次向科學(xué)界報(bào)告了病毒的成功分離和這種病原體的電子顯微鏡圖像，該病原體當(dāng)時(shí)表現(xiàn)出完全未知的結(jié)構(gòu)，隨后于1967 年 12 月 22 日在德國(guó)醫(yī)學(xué)雜志上以德語(yǔ)發(fā)表，并于1968 年 1 月 1 日在德國(guó)醫(yī)學(xué)月刊上以英語(yǔ)發(fā)表。1968年也報(bào)道了馬爾堡病毒的抗原檢測(cè)。

流行病學(xué)研究與微生物學(xué)研究同時(shí)開(kāi)展。早期，馬爾堡的所有患者都是血清和疫苗生產(chǎn)商 Behringwerke 的員工，而法蘭克福的患者是血清和疫苗控制機(jī)構(gòu) Paul Ehrlich 研究所的員工。貝爾格萊德的主要病例患者是一名獸醫(yī)，受雇于托拉克研究所。

這些機(jī)構(gòu)的一項(xiàng)主要活動(dòng)是脊髓灰質(zhì)炎活疫苗的生產(chǎn)和安全性測(cè)試。3 個(gè)地點(diǎn)的所有原發(fā)感染患者都直接接觸了來(lái)自非洲綠猴（Cercopithecus aethiops）的血液、器官或者是細(xì)胞培養(yǎng)物。這些動(dòng)物是從烏干達(dá)進(jìn)口的，主要用于生產(chǎn)疫苗株繁殖所需的腎細(xì)胞培養(yǎng)物。不幸的是，關(guān)于這些猴子健康狀況的信息很少而且并不一致。

非洲綠猴（也稱為黑長(zhǎng)尾猴）

回顧研究發(fā)現(xiàn)，這些猴子的命運(yùn)和運(yùn)輸路線都很復(fù)雜。當(dāng)時(shí)由于以色列和阿拉伯國(guó)家發(fā)生的六日戰(zhàn)爭(zhēng)（1967 年 6 月 5 日至 10 日），來(lái)自烏干達(dá)的猴子貨物無(wú)法直接運(yùn)往法蘭克福以配送到最終目的地。相反，他們被運(yùn)到了倫敦機(jī)場(chǎng)，而當(dāng)時(shí)倫敦機(jī)場(chǎng)員工正在罷工。由于沒(méi)有從倫敦到法蘭克福的運(yùn)輸工具，這些動(dòng)物不得不被關(guān)在倫敦機(jī)場(chǎng)的動(dòng)物房里，在那里它們被關(guān)在籠子里，可能與來(lái)自南美洲的鳥(niǎo)類和來(lái)自錫蘭（現(xiàn)在的斯里蘭卡）的葉猴有過(guò)接觸。

因此在理論上，非洲綠猴可能從鳥(niǎo)或葉猴身上獲得了傳染性病原體，或者它們可能將病毒傳播給了這些動(dòng)物。經(jīng)過(guò) 2 天的延誤，猴子終于通過(guò)法蘭克福機(jī)場(chǎng)被運(yùn)送到貝爾格萊德、法蘭克福和馬爾堡這些最終目的地。很明顯，這 3 家機(jī)構(gòu)在 1967 年 6 月和 7 月從同一批貨物中收到了猴子。據(jù)報(bào)紙報(bào)道，當(dāng)猴子被運(yùn)往倫敦的動(dòng)物屋房，有 2 只猴子從貨物中逃脫。這些動(dòng)物在幾天后被發(fā)現(xiàn)，并分別運(yùn)往法蘭克福。幸運(yùn)的是，猴子并沒(méi)有在倫敦人群中傳播病毒。

來(lái)自兩批貨運(yùn)航班的猴子被追溯確定為最可能的感染源。這些動(dòng)物于 1967 年 7 月 21 日至 28 日收到。它們的健康狀況似乎在正常范圍內(nèi)，但在抵達(dá)馬爾堡和法蘭克福后不久就被殺死了。只有貝爾格萊德的托拉克研究所（Institute Torlak）記錄到了這批猴子有超過(guò) 33% 的超額死亡率，這些猴子在抵達(dá)后被關(guān)押了 6 周。然而，超額死亡率是否是由于馬爾堡病毒感染卻并沒(méi)有得到證實(shí)。

烏干達(dá)捕猴者使用的一種特殊程序可以解釋為什么馬爾堡病毒是由外表健康的動(dòng)物進(jìn)口到歐洲的。當(dāng)捕獵者發(fā)現(xiàn)無(wú)法出售的生病的動(dòng)物時(shí)，他們將它們運(yùn)送到烏干達(dá)境內(nèi)維多利亞湖的一個(gè)島上，任由它們?cè)谀抢锼劳龌蚧钕聛?lái)。當(dāng)他們沒(méi)有足夠的猴子來(lái)完成運(yùn)輸時(shí)，他們會(huì)劃船到這個(gè)島上，再抓捕一些看起來(lái)很健康的動(dòng)物，并將它們包括在船運(yùn)中。由于人類感染病例表明馬爾堡病毒可以在身體的某些隔離器官（和血液循環(huán)不直接接通）持續(xù)數(shù)月，例如睪丸或前眼房，因此一些看起來(lái)健康的動(dòng)物可能在其器官中含有馬爾堡病毒。至少有 2 名實(shí)驗(yàn)室工作人員因接觸猴腎細(xì)胞培養(yǎng)物而受到感染。

從病毒分類學(xué)來(lái)看，馬爾堡病毒是馬爾堡病毒屬的兩個(gè)成員之一，另一個(gè)Ravn病毒，兩者都屬于馬爾堡病毒屬、絲狀病毒科和單倍體病毒目。像所有絲狀病毒一樣，馬爾堡病毒體是絲狀顆粒，可能以牧羊人拐杖的彎曲形狀或“U”或“6”形狀出現(xiàn)，它們可能是盤(pán)繞的、環(huán)形的或分枝的。

牧羊人拐杖形狀的馬爾堡病毒

半個(gè)世紀(jì)前，馬爾堡病毒發(fā)現(xiàn)時(shí)，對(duì)于病毒的研究需要進(jìn)行各種生化技術(shù)來(lái)加深了對(duì)許多病毒結(jié)構(gòu)和復(fù)制的了解。然而，由于馬爾堡病毒的高致病性，此類研究難以對(duì)其進(jìn)行。直到 20 年后，隨著重組 DNA 技術(shù)的出現(xiàn)和適當(dāng)?shù)纳锇踩绦虻某霈F(xiàn)，對(duì)于馬爾堡病毒的研究才取得進(jìn)一步的突破。與埃博拉病毒的關(guān)系以及對(duì)新絲狀病毒家族的分類是在分子水平上建立的，并且馬爾堡病毒已被證明與單倍體病毒目的其他成員共享基因結(jié)構(gòu)、基因組組織和復(fù)制策略 。

正因?yàn)檫@樣，人們一定會(huì)提出這樣一個(gè)問(wèn)題，既然馬爾堡病毒和同屬單倍體病毒目絲狀病毒科臭名昭著的埃博拉病毒同樣可以引起致死性的出血性感染，那么兩者之間相比較誰(shuí)更危險(xiǎn)呢？

相比之下，當(dāng) 1976 年埃博拉病毒出現(xiàn)時(shí)，觀察到了更頻繁和更劇烈的暴發(fā)，感染患者人數(shù)更多，病死率更高。并且很快出現(xiàn)了埃博拉病毒在從科特迪瓦到蘇丹的許多撒哈拉以南非洲國(guó)家流行。因此一般認(rèn)為，埃博拉病毒被認(rèn)為比馬爾堡病毒更危險(xiǎn)。

然而，1998-1999 年剛果民主共和國(guó)和 2004-2005 年在安哥拉爆發(fā)的馬爾堡病毒感染清楚地表明，這種觀點(diǎn)必須加以修正。這兩次爆發(fā)導(dǎo)致近 200 人死亡，病死率與扎伊爾埃博拉病毒的病死率相似。同樣明顯的是，馬爾堡病毒存在于非洲比以前承認(rèn)的更大的地區(qū)。因此，必須將馬爾堡病毒視為與埃博拉病毒一樣大的威脅。

1967年以來(lái)馬爾堡病毒病在全球的暴發(fā)記錄

馬爾堡病毒的天然宿主，在55年后的今天，似乎依然并不能確定，但科學(xué)家又一次將矛頭指向了蝙蝠。

盤(pán)踞在洞穴中的埃及果蝠

馬爾堡病毒起源于非洲大陸的假設(shè)很可能是在 1967 年，但當(dāng)時(shí)沒(méi)有直接證據(jù)證明這一假設(shè)，因?yàn)樵摬《旧形丛诒欢ㄗ锏暮镒由砩习l(fā)現(xiàn)。此外，由于非洲綠猴在倫敦動(dòng)物房中的接觸，仍然存在一定程度的不確定性。

然而，在 馬爾堡病毒輸入歐洲 8 年后，南非發(fā)生了一次小規(guī)模的暴發(fā)。一名澳大利亞男性游客在羅得西亞（現(xiàn)津巴布韋）與一位女性同伴搭便車。在他們返回約翰內(nèi)斯堡后，男性游客出現(xiàn)了出血癥狀，幾天后在醫(yī)院去世。幾天后，他的同伴和一名護(hù)士患上了一種較輕的疾病，兩人都康復(fù)了。在兩人的血液中分離出一種與 1967 年馬爾堡病毒非常相似的病毒，在女性患者康復(fù)期間檢測(cè)到針對(duì)馬爾堡病毒的血清抗體。在羅得西亞旅行期間，男性指示病例患者與野生動(dòng)物有很多接觸，但沒(méi)有與猴子接觸。在隨后的幾年中，觀察到了更多的散發(fā)性馬爾堡病例。除了俄羅斯實(shí)驗(yàn)室事故導(dǎo)致的病例外，這些感染大多直接發(fā)生在或可以追溯到東非。

2009年，從捕獲的健康埃及果蝠（Rousettus aegyptiacus）中成功分離出傳染性馬爾堡病毒 。這種分離，強(qiáng)烈表明舊大陸果蝠參與了馬爾堡病毒的自然維持。需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定埃及果蝠是否是馬爾堡病毒的實(shí)際宿主，或者它們是否通過(guò)與另一種動(dòng)物接觸而被感染，因此僅作為中間宿主。

馬爾堡病毒和埃及果蝠的地理分布圖
（綠色為埃及果蝠的分布地區(qū)，紫色和紅色為馬爾堡病毒暴發(fā)地區(qū)）

2012年第一個(gè)埃及果蝠的實(shí)驗(yàn)性感染研究進(jìn)一步深入了解了這些蝙蝠可能參與馬爾堡病毒生態(tài)。實(shí)驗(yàn)感染的蝙蝠出現(xiàn)相對(duì)較低的病毒血癥，持續(xù)至少 5 天，但仍保持健康，并沒(méi)有出現(xiàn)任何明顯的嚴(yán)重病理。該病毒還在主要器官（肝臟和脾臟）以及可能參與病毒傳播的器官（肺、腸、生殖器官、唾液腺、腎臟、膀胱和乳腺）中復(fù)制到高滴度。這個(gè)實(shí)驗(yàn)強(qiáng)烈提示了果蝠作為自然宿主推測(cè)的合理性。

2008年，一名有烏干達(dá)旅居史的40歲荷蘭女性出現(xiàn)癥狀后，在荷蘭住院治療。入院前三天，出現(xiàn)了初期癥狀（發(fā)燒、發(fā)冷），隨后臨床癥狀迅速惡化，在出現(xiàn)癥狀的第10天死亡。同年，一名也有烏干達(dá)旅居史的美國(guó)人在回國(guó)后第四天后出現(xiàn)癥狀并住院治療，后被確診感染馬爾堡病毒。有報(bào)道稱，這名荷蘭人和美國(guó)人此前都曾參觀過(guò)同一個(gè)公園里的果蝠洞穴。

馬爾堡病毒是一種和埃博拉病毒同屬絲狀病毒科的致命病原體，雖然在人類歷史上尚未造成類似埃博拉病毒的跨國(guó)乃至跨大洲的大流行，但半個(gè)世紀(jì)多來(lái)，卻并沒(méi)有離開(kāi)過(guò)人類的視野，時(shí)不時(shí)跑出來(lái)發(fā)生幾個(gè)散發(fā)病例，并曾在剛果民主共和國(guó)以及安哥拉造成較大規(guī)模的暴發(fā)流行，造成數(shù)百人的死亡。而近期在非洲加納的兩例流行病學(xué)并無(wú)關(guān)聯(lián)的死亡病例讓我們更加不得不提高警惕，防范類似猴痘、馬爾堡等這種看似不如天花、埃博拉的傳染病給人類帶來(lái)更大的傷害。

而傳染病暴發(fā)的歷史一再警示人類，我們對(duì)于野生動(dòng)物來(lái)源的病毒性傳染病，絲毫放松不得。