根據世界衛(wèi)生組織的數據，全球大約有5000萬 癲癇 患者，其中30~40%的患者對藥物治療反應差。切除性手術治療是難治性癲癇有效方法，如顳葉癲癇切除術后的Engel I 級的比例接近70%。但是對于全面性癲癇患者，主要采用胼胝體切開、迷走神經刺激、腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）等姑息性治療方法。

丘腦中央中核（centromedian thalamic nucleus，CMT）作為腦深部電刺激的靶點之一，應用于臨床已有30余年歷史。雖然這些研究的樣本量不是很大，但是其對某些全面性發(fā)作有著較好的效果。近幾年，隨著丘腦前核（anterior nucleus of the thalamus，ANT）DBS治療癲癇的適應癥在各國獲批，丘腦中央中核腦深部電刺激（CMT-DBS）也再次成為研究熱點之一。本文就CMT的解剖、功能及與癲癇相關的應用進展進行綜述。

1.CMT的解剖和功能

CMT屬于丘腦內髓板內核團，由Luys在1865年首次詳細描述。在解剖上，位于在背內側核后部的腹外側和腹后核的內上方。CMT與位于內側的束旁核（parafascicular nucleus，Pf）一起稱為CMPf復合體，構成了板內核群的后群，也是丘腦內最大的細胞復合體。CMT在細胞形態(tài)上可以分化為兩個區(qū)域：位于內側的小細胞區(qū)或CMT 固有核以及位于外側的大細胞區(qū)或中央外側核。CMT與大腦皮層有廣泛的相互連接，主要包括前運動區(qū)、初級運動區(qū)和初級體感區(qū)、前島和島蓋等區(qū)域。

與CMT 有聯系的與皮質下結構包括：背側紋狀體、蒼白球外側部和內側部、網狀黑質、丘腦底核背外側、杏仁核、 海馬 和伏隔核；以及丘腦腹外側核、室旁核、連 結核 、網狀核和腦干等。由于CMT內皮質丘腦投射的數量超過丘腦皮層的投射，CMT 被認為信號傳遞到皮層的調節(jié)中心，整合信號并定向傳遞到特定的皮層和皮層下結構。目前，對CMT功能的研究發(fā)現其參與了多種功能，這可能與CMT的多種纖維聯系有關。

概括起來，CMT 主要具有以下功能：①感覺運動功能。CMT通過丘腦紋狀體環(huán)路在控制感覺運動功能中起重要作用。②疼痛和傷害感受中的作用。CMPf復合體是處理疼痛情感成分的古脊髓丘腦疼痛網絡的組成部分。內側和外側脊髓丘腦束和腦干網狀結構投射到CM-Pf復合體上，后者再投射到紋狀體。最近的動物研究表明，CM-Pf復合物為紋狀體神經元提供了相關感覺事件的注意力定向，包括疼痛體驗。③注意力和覺醒中的作用。CMT除了接收多模態(tài)感覺輸入外，還接收來自網狀激活系統(tǒng)的輸入。CMT不僅直接與額頂葉皮層的運動和感覺區(qū)相聯系，還通過其他丘腦核團間接地與廣泛的大腦皮層和前腦相連。

1943年，Dempsey等報道了在貓的中線和髓內丘腦區(qū)域進行8-12Hz電刺激后，會在腦表面產生彌漫性、節(jié)律性的皮層電活動，并在連續(xù)幾次刺激后，這些“募集波”會累積到最大值。1949 年，Moruzzi等報道，中腦網狀結構區(qū)域的高頻電刺激可以將動物從自然睡眠中喚醒并誘導腦電去同步化。

Hunter等報道稱，雙側高頻刺激麻醉狀態(tài)動物的板內核后群可以將其喚醒并誘發(fā)皮層腦電去同步化，而在清醒動物中使用雙側低頻刺激會使動物出現停止反應、頭部節(jié)奏性搖晃和腦電圖雙側紡錘波，這類似于典型失神患者的臨床和腦電圖表現。在后期的臨床研究中也有類似的結果。通過DBS電極低頻刺激雙側CMT，可引起患者出現以動作停止為特征的典型失神發(fā)作。

2.CMT-DBS的臨床運用

DBS已被廣泛用于治療各種慢性神經系統(tǒng)疾病，例如運動障礙、癲癇、神經性疼痛、強迫癥和藥物成癮等疾病。就治療難治性癲癇方面，目前報道的腦深部刺激靶點包括了ANT、CMT、丘腦底核和海馬杏仁核等。墨西哥Velasco團隊在CMT-DBS治療癲癇領域進行了多年探索。

1987年，他們首次報道了5例難治性全面性或多灶性癲癇患者接受CMT電刺激的臨床結果。在3個月的觀察期中，5例患者的全面性發(fā)作減少80%~100%，部分性發(fā)作減少60%~100%，同時神經心理表現也明顯改善。在2000年，他們總結了13例患者12~94個月長期隨訪結果。該研究把患者分為以不典型失神發(fā)作為主的Ⅰ組（9例患者）和以復雜部分性發(fā)作為主的Ⅱ組（4例患者）。

在接受CMT-DBS治療后，Ⅰ組發(fā)作平均減少81.6%，Ⅱ組發(fā)作平均減少57.3%。同時研究還發(fā)現CMT-DBS對全身強直陣攣發(fā)作（generalised tonic-clonic seizure，GTCS）和不典型失神的改善更為顯著，尤其是Lennox-Gastaut綜合征（Lennox Gastaut syndrome，LGS）患者，但對顳葉內側癲癇和局灶性意識障礙性發(fā)作的改善較少。

隨后，Velasco等又報道了大宗病例的長期隨訪結果。在49例患者中，22例為LGS，16例為復雜部分性發(fā)作，6例為雙側額葉發(fā)作，5例為持續(xù)性部分性癲癇。經過平均41 個月的隨訪，發(fā)現CMT-DBS對持續(xù)性部分性癲癇、LGS、GTCS和伴有強直或陣攣成分的不典型失神效果較好。同時研究發(fā)現CMT參與了大多數發(fā)作類型的傳播，也參與了其中一些發(fā)作類型的產生過程。這些研究結果提示CMT-DBS的治療方向提供了依據。這些研究為CMT治療癲癇提供了早期的臨床數據。

目前關于CMT-DBS治療癲癇的對照研究并不多。Fisher團隊在1992年報道了第一個小樣本雙盲對照研究結果。在雙盲對照期，6例患者在刺激開期（1分鐘on，4分鐘off，2h/d）和關期的發(fā)作減少分別為30%和8%，沒有統(tǒng)計學差異。在隨后的開放標簽隨訪期，改為連續(xù)刺激，3例患者的發(fā)作平均減少>50%。該研究的效果不佳可能與其中3例患者為顳葉癲癇有關。

2013年歐洲的一項單盲對照研究分析了CMT-DBS在6例全面性癲癇和5例額葉癲癇之間效果的差異。在單盲期，1/5例額葉癲癇患者發(fā)作頻率下降>50%，6例全面性癲癇患者發(fā)作頻率下降均>50%。在開放標簽期，2/5例額葉癲癇患者發(fā)作頻率下降>50%，5/6例全面性癲癇患者發(fā)作頻率下降均> 50%（1例無發(fā)作，1 例發(fā)作減少>99%，3 例發(fā)作減少60% ~95%）。該研究結果提示，CMT-DBS對全面性癲癇的療效優(yōu)于額葉癲癇。同時其他單中心研究也提示CMT-DBS對難治性癲癇的有效性。

在2016年，韓國學者報道了14例患者的臨床結果。該研究中包括4例LGS患者和10例多灶性癲癇患者，在平均隨訪18個月后，發(fā)作頻率平均減少68%，其中11例發(fā)作頻率降低>50%。在隨后針對10例患者進行的腦電和影像學研究中，他們對CMT進行低頻刺激（5Hz），并在頭皮腦電上進行激活溯源定位。結果發(fā)現前扣帶回可能是CMT電刺激在雙側大腦皮層傳播的核心皮質結構。

2009年，Cukiert等報道了4例胼胝體切開術后接受CMT-DBS治療的全面性癲癇患者的效果。這些患者在平均治療1.5年后，發(fā)作減少65%~95%，注意力水平也有所提高，同時發(fā)作間期尖波頻率減少25%~95%。2020年，他們又報道了20例全面性癲癇患者接受CMT-DBS治療后的長隨訪結果。平均隨訪2.5年后，強直發(fā)作、不典型失神發(fā)作、失 張力 發(fā)作和GTCS的頻率下降均有統(tǒng)計學意義。其中1例患者無發(fā)作，且90%患者發(fā)作頻率減少>50%。

難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（refractory status epilepticus，RSE）是一種高死亡率的臨床危重癥，對多種抗癲癇藥物反應差，臨床處理非常棘手。多篇病例報道顯示CMT-DBS對RSE 也有較好的效果。2012年，Velasco等人報告首例接受CMT-DBS后完全控制的RSE病例。

在開啟刺激后，患者不僅GTCS發(fā)作消失，腦電圖中全面性放電也同時消失。另外1例免疫相關性 腦炎 后的RSE患者，在CMT-DBS治療后中止發(fā)作，并在停止刺激后再次出現持續(xù)狀態(tài)。而最近2篇與 發(fā)熱 感染相關性癲癇綜合征相關的RSE病例報道中，3例患者在接受CMT-DBS治療后RSE均有效控制。

另外1例RSE患者也在接受CMT-DBS持續(xù)狀態(tài)中止，并在隨后的評估中確認了致癇灶位置并接受了切除性手術。此外，CMT-DBS不僅能減少發(fā)作，對腦電也有明顯的影響。這種作用可以分為及方面：①與不用的發(fā)作類型有著不同的聯系，CMT中的放電與廣泛的皮層放電、全面性發(fā)作（痙攣性或非痙攣性）相關，與部分性發(fā)作不相關；②對不同腦區(qū)有著不同的影響，電刺激可以減少廣泛性放電和額葉的局灶性放電，但是對顳葉放電沒有影響；③不同刺激頻率有著不同的影響，低頻刺激（2~6HZ）可以觀察到腦電募集現象，而高頻刺激（20~130HZ）可以使腦電背景活動去同步化，并伴有發(fā)作間期癇樣放電的減少，同時腦電改變現象主要出現在刺激側半球。

3.CMT靶點和刺激參數

CMT核團在結構影像上屬于不可視核團，手術時需要依靠解剖圖譜和經驗坐標。一般認為電極頭端坐標為：X：10±2mm，Y：2mm±1mm（后聯合前），Z：0mm±1mm。但近期研究表示使用索貝爾算子邊緣檢測方法的雙磁化準備快速獲得梯度回波序列以及定量磁敏感成像可以清楚的顯示CMT。刺激參數和臨床效果有很大的關系，但尚無推薦性刺激參數。在早期研究中，采用了周期性刺激（刺激1分鐘，關閉4分鐘）。這有可能導致刺激效果不佳。而在后期的研究中均采用了連續(xù)刺激。

大部分研究采用高頻刺激（60~130HZ），近期也有低頻刺激頻率的報道出現。還沒有關于CMT 與其他刺激靶點的對照研究。最近一項研究包含了11例CMT與ANT聯合刺激以及5例單獨刺激CMT的癲癇患者。在平均隨訪80 月后，共有10 例患者發(fā)作減少超過50%，且兩組在癲癇控制方面無統(tǒng)計學差異。

4.CMT-DBS的安全性和副作用

在目前的報道中，沒有出現與CMT-DBS相關的嚴重不良事件。在開始刺激時，患者會有對側肢體的麻木或不適感，一般會在數分鐘后緩解。常見的手術相關的副作用為皮膚破損和局部感染。如文獻中報道的，很多接受手術的患者年齡<14歲，甚至有5~6歲兒童接受手術的情況。對于這些患者，使用成人的脈沖發(fā)射器會增加切口相關的并發(fā)癥。

5.結論

CMT-DBS被認為是難治性癲癇的安全、有效方法之一，尤其是全面性發(fā)作（GTCS，不典型失神，強直發(fā)作等）和LGS等。目前缺乏大樣本的隨機對照研究，以及與其他神經調控方法或如ANT等其他靶點的對照研究，有必要對這兩個問題進行下一步研究。

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