科學(xué)家們長(zhǎng)期以來(lái)一直試圖將基因工程細(xì)菌引入腸道以治療疾病。在過(guò)去，這些嘗試主要集中在工程化的普通實(shí)驗(yàn)室大腸桿菌菌株上，這些菌株不能與很好地適應(yīng)宿主的天然腸道細(xì)菌競(jìng)爭(zhēng)。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員成功地設(shè)計(jì)了從人類和小鼠腸道微生物組中收集的大腸桿菌，并表明它們有可能治療糖尿病等疾病。相關(guān)研究結(jié)果于2022年8月4日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Intestinal transgene delivery with native E. coli chassis allows persistent physiological changes”。

論文通訊作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校胃腸病學(xué)者Amir Zarrinpar說(shuō)，“我只能對(duì)非天然細(xì)菌說(shuō)，祝你好運(yùn)。腸道微生物組是非常動(dòng)態(tài)的，并且在不斷變化，這使得非天然細(xì)菌的處境更加艱難。對(duì)于以前從未在哺乳動(dòng)物體內(nèi)生活過(guò)的細(xì)菌來(lái)說(shuō)，它們?nèi)缃襁M(jìn)入腸道微生物組叢林，在所有這些為了防止細(xì)菌入侵者占據(jù)優(yōu)勢(shì)的敵對(duì)條件下，是很有挑戰(zhàn)性的?！?/p>

這些作者為這個(gè)問(wèn)題設(shè)計(jì)了一個(gè)解決方案，即直接對(duì)從宿主身上收集的大腸桿菌進(jìn)行工程設(shè)計(jì)。Zarrinpar說(shuō)，“我們體內(nèi)的細(xì)菌專門(mén)適應(yīng)我們每個(gè)人：我們吃的食物，我們身體經(jīng)歷或誘發(fā)的常見(jiàn)壓力，以及我們的遺傳背景。這種不斷波動(dòng)的環(huán)境是它們的正?，F(xiàn)象?！边@是天然細(xì)菌的一大優(yōu)勢(shì)，使對(duì)它們進(jìn)行工程化的理想候選對(duì)象。

Zarrinpar說(shuō)，“我們對(duì)這些細(xì)菌進(jìn)行了工程設(shè)計(jì)，使它們成為能夠生活在我們的微生物組中并有可能產(chǎn)生藥物的工廠。我們知道大腸桿菌可以拾取致病基因并導(dǎo)致疾病，而如今我們剛剛意識(shí)到，如果我們導(dǎo)入一個(gè)有益的基因，它可以幫助我們治療慢性疾病，甚至可能治愈一些疾病?！?/p>

這些作者首先收集了宿主的糞便樣本，并提取了大腸桿菌進(jìn)行進(jìn)一步修改。Zarrinpar說(shuō)，“我們對(duì)這些細(xì)菌說(shuō)：嘿，我們會(huì)給你們一種新的超能力，你們可能甚至不會(huì)從中受益，但我們會(huì)把你們直接放回你們茁壯成長(zhǎng)的環(huán)境中?！?/p>

這些作者賦予這些特定細(xì)菌的超能力是一種稱為膽鹽水解酶（bile salt hydrolase, BSH）的蛋白。在對(duì)小鼠進(jìn)行一次治療后，在小鼠的整個(gè)腸道中都發(fā)現(xiàn)了攜帶BSH的大腸桿菌，而且它們?cè)谒拗鞯恼麄€(gè)生命期內(nèi)都保持著B(niǎo)SH的活性。他們還發(fā)現(xiàn)，BSH活性能夠積極影響小鼠的糖尿病進(jìn)展。

圖片來(lái)自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.050。

這與使用非天然實(shí)驗(yàn)室工程菌株的往往需要進(jìn)行一次以上治療的類似治療方法相比是一個(gè)重大改進(jìn)。這些工程菌在宿主的腸道中停留的時(shí)間幾乎沒(méi)有Zarrinpar團(tuán)隊(duì)所確定的天然大腸桿菌方法那么長(zhǎng)，也沒(méi)有那么穩(wěn)定。

除了成功影響小鼠的糖尿病外，這些作者還能夠?qū)娜祟惸c道中提取的大腸桿菌進(jìn)行類似的修改。

雖然他們展示了實(shí)質(zhì)性的成果，但對(duì)天然細(xì)菌的工程化伴隨著另一組挑戰(zhàn)。Zarrinpar說(shuō)，“天然細(xì)菌對(duì)修飾非?？咕埽贿@是它們先天防御機(jī)制的一部分。”他們的數(shù)據(jù)表明，將基因插入天然細(xì)菌的成功率比用實(shí)驗(yàn)室菌株的要低100倍左右，但Zarrinpar和他的團(tuán)隊(duì)正在優(yōu)化這一過(guò)程。Zarrinpar說(shuō)，“現(xiàn)在有許多新的基因工程工具，將使我們能夠更有效地對(duì)這些細(xì)菌進(jìn)行工程化?！?/p>

這些作者正計(jì)劃利用這項(xiàng)技術(shù)來(lái)尋找治療更多疾病的方法。Zarrinpar說(shuō)，“我們的夢(mèng)想很大。這項(xiàng)技術(shù)有潛力開(kāi)辟微生物組療法的應(yīng)用，以影響許多不同的慢性疾病和遺傳性疾病。” （生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Baylee J. Russell et al. Intestinal Transgene Delivery with Native E. coli Chassis Allows Persistent Physiological Changes. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.050.