GBA1基因編碼一種溶酶體酶，可將葡萄糖神經(jīng)酰胺 (GlcCer) 水解為葡萄糖和神經(jīng)酰胺，GBA1基因的隱性遺傳突變是導(dǎo)致戈謝病發(fā)生的原因，戈謝病是一種溶酶體貯積病，屬于罕見病的一種。在該疾病中，GBA1基因的缺失導(dǎo)致溶酶體功能障礙和GlcCer水平升高。來自美國貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，GBA1基因同源物Gba1b在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，但在神經(jīng)元中不表達(dá)，其缺失介導(dǎo)的大量GlcCer通過外泌體從神經(jīng)元運(yùn)輸?shù)缴窠?jīng)膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)而行使相關(guān)功能。相關(guān)成果以“Neuronal activity induces glucosylceramide that is secreted via exosomes for lysosomal degradation in glia”為題在今年7月的SCIENCE ADVANCES雜志上出版發(fā)表。

圖示該研究的模式圖。GlcCer在神經(jīng)元活動(dòng)后在神經(jīng)元中合成，然后通過外泌體將其轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，由Gba1b進(jìn)行溶酶體降解。膠質(zhì)細(xì)胞分泌的TGF-β/Dpp足以刺激神經(jīng)元釋放富含GlcCer的外泌體。White蛋白ABCG在GlcCer降解中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中起主要作用，并且與 MVBs 相關(guān)，而White蛋白和Gb1b的缺失協(xié)同并加劇了GlcCer的積累，表明兩者獨(dú)立參與GlcCer的降解。

葡萄糖神經(jīng)酰胺Beta (GBA1) 基因的常染色體隱性突變是導(dǎo)致戈謝病 (GD)的原因，戈謝病是一種最常見的溶酶體貯積病。GBA1編碼溶酶體水解酶 β-葡萄糖神經(jīng)酰胺酶，可將葡萄糖神經(jīng)酰胺 (GlcCer) 水解為葡萄糖和神經(jīng)酰胺。GlcCer和半乳糖神經(jīng)酰胺都屬于鞘糖脂，絕大多數(shù)這些脂質(zhì)的精確生物學(xué)功能尚不明確，但在嚴(yán)重兒童疾病的患者中發(fā)現(xiàn)了幾種鞘糖脂的失調(diào)。GBA1基因的缺失可出現(xiàn)在嬰兒中，導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和兩歲之前的死亡（II 型 GD）。許多與GD相關(guān)的GBA1突變與帕金森病 (PD)。這是由于神經(jīng)酰胺和鞘磷脂的失衡會(huì)影響突觸前末端的囊泡融合、運(yùn)輸和突觸傳遞，神經(jīng)酰胺水平的升高或降低通過調(diào)節(jié)膜流動(dòng)性來影響神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)。這些發(fā)現(xiàn)表明鞘糖脂代謝與罕見和常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間存在密切關(guān)系。

GBA1的缺陷造成了神經(jīng)細(xì)胞功能障礙及GD發(fā)病。在果蠅、魚和小鼠中的研究表明，GBA1直系同源物的缺失會(huì)導(dǎo)致GlcCer積累、溶酶體功能障礙、泛素化蛋白質(zhì)聚集、線粒體功能障礙、多巴胺能神經(jīng)元喪失、進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)缺陷，壽命較短。然而，盡管GlcCer水平升高與神經(jīng)退行性變之間存在關(guān)聯(lián)，但許多關(guān)鍵問題仍未得到解答。這些包括細(xì)胞水平上GlcCer 產(chǎn)生和降解的來源和動(dòng)態(tài)。GlcCer在GD病理生理學(xué)中的確切作用也不完全清楚。

對于GBA1的功能，果蠅中有兩種人類GBA1的直系同源物：GBA1a和Gba1b。來自 modENCODE和 FlyAtlas的表達(dá)數(shù)據(jù)表明，Gba1a 主要在中腸道中表達(dá)，而Gba1b在大腦中表達(dá)。在本研究中，研究人員特別關(guān)注了Gb1b，通過使用CRISPR-Cas9插入Gal4 生成了果蠅直系同源物Gba1b的無效等位基因，建立了基因缺陷模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Gba1b在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)并且行使重要功能，但在神經(jīng)元中不表達(dá)，人GBA1基因的神經(jīng)膠質(zhì)特異性表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)果蠅Gba1b的全身性缺失造成的功能障礙。研究人員還證明，神經(jīng)元活動(dòng)觸發(fā)神經(jīng)元中GlcCer的合成，然后通過外泌體從神經(jīng)元分泌。從神經(jīng)元釋放的外泌體GlcCer會(huì)被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞吸收，進(jìn)行了溶酶體降解。在色素膠質(zhì)細(xì)胞中大量表達(dá)的ABCG轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的White蛋白編碼基因缺失，嚴(yán)重影響 GlcCer 的膠質(zhì)溶酶體降解。最后，研究人員提出，GlcCer 通過外泌體從神經(jīng)元轉(zhuǎn)運(yùn)到膠質(zhì)細(xì)胞的機(jī)制在脊椎動(dòng)物神經(jīng)元細(xì)胞中是保守的，并且取決于膠質(zhì)細(xì)胞中產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β)/骨形態(tài)發(fā)生蛋白 (BMP) 信號，而 ABCG轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白White蛋白促進(jìn)GlcCer轉(zhuǎn)運(yùn)到膠質(zhì)細(xì)胞溶酶體進(jìn)行降解。