癌癥是全球主要死亡原因之一。中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院國家癌癥中心陳萬青教授團隊在《中華醫(yī)學雜志英文版》發(fā)表的一項研究表明：在2022年，中國和美國將分別有約4,820,000和2,370,000例新發(fā)癌癥病例，以及3,210,000和640,000例癌癥死亡。也就是說，中國癌癥新發(fā)病例數(shù)是美國的約2倍，但死亡病例數(shù)約是美國的5倍。

精準腫瘤學使基于越來越精確和高分辨率的癌癥分子分層的個體診斷、預(yù)后和治療成為可能，主要集中在基因組靶向治療上。

近日，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院王銘輝教授團隊聯(lián)合多家醫(yī)院與國內(nèi)領(lǐng)先的精準診療公司至本醫(yī)療合作，在國際知名學術(shù)期刊《Nature Communications》發(fā)表了一篇亞洲實體瘤人群大規(guī)模腫瘤組織的臨床基因組學研究。研究通過對中國 10,000 多名癌癥患者的腫瘤組織和匹配的血液樣本進行二代測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，64%的中國癌癥患者具有臨床上可用藥的潛在基因突變，這可能會影響與靶向或免疫治療相關(guān)的臨床決策。研究還從基因?qū)用鎸⒅袊巳号c西方人群突變特征的異同進行了系統(tǒng)分析和全面對比，對推動中國癌癥人群個體化精準診療具有重要的臨床意義。

該研究是目前最大規(guī)模的亞洲實體瘤患者的全面腫瘤組織的臨床基因圖譜研究。研究人員收集了11,553人的腫瘤標本和匹配的外周血標本，涉及31個民族，包括25種主要腫瘤類型和100多種腫瘤亞型。最終對10,194份腫瘤樣本進行了高通量二代測序，主要腫瘤類型是非小細胞肺癌（NSCLC；20%）、結(jié)直腸癌（CRC；12%）、肝細胞癌（LIHC；11%）、胃癌（GC；8%）、食管癌（ESCA；6%）、軟組織肉瘤（STS；6%）、肝內(nèi)膽管癌（ICC；5%）、胰腺癌（PAC；5%）、肝外膽管癌（ECC；3%）和乳腺癌（BRCA；3%）。

Distribution of tumor types among cases successfully sequenced from 10,194 patients

對實體瘤中顯著突變的癌癥相關(guān)基因的分析發(fā)現(xiàn)，最常見的突變基因是TP53（58%）、KRAS（18%）、TERT（14%）、EGFR（13%）、APC（13%）、CDKN2A（12%）和PIK3CA（11%）。最常見的突變是KRAS ^G12、EGFR ^L858和TP53 ^R273 。此外，研究人員試圖探索實體腫瘤中基因融合的特征，共識別出513個融合事件，包括隊列中的31個驅(qū)動基因。

左：Genes recurrently rearranged to form putative gene fusions were displayed across principal tumor types.右： Gene fusions across multiple tumor types.

為了揭示與中國癌癥患者臨床特征相關(guān)的進一步體細胞改變，研究者對基因組譜的腫瘤類型分布和多種臨床特征（年齡、性別、腫瘤分期、吸煙史、治療和樣本類型）進行了相關(guān)性分析。

總的來說，臨床特征相關(guān)的基因組差異分布在CRC（結(jié)直腸癌）和NSCLC（肺癌）中。在CRC中，與老年和晚期患者相比，年輕和早期患者的差異突變基因數(shù)量分別為270和100，這可能與年輕和早期CRC中高突變亞型，如微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）和POLE相關(guān)的CRC的比例明顯偏高一致。在非小細胞肺癌中，基因突變的頻率受性別和吸煙史的顯著影響。值得注意的是，性別和吸煙史不是獨立的因素，因為大多數(shù)不吸煙者是女性。此外，年輕的女性胃癌患者更可能攜帶CDH1 突變。 相比之下，年齡較大的胃癌患者往往攜帶TP53、NOTCH1 和 FAT4突變。此外，肝細胞肝癌、腎透明細胞癌和骨肉瘤年輕患者分別攜帶TP53、TFE3和VEGFA突變，而肝細胞肝癌、頭頸癌和軟組織肉瘤老年患者分別攜帶 CTNNB1、TERT 和TP53突變。

為了在全球范圍內(nèi)評估中國患者的癌癥基因組特征，研究人員將基因組改變與已發(fā)表的最大的癌癥基因組研究--紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSK）IMPACT研究進行了比較。12個可比的腫瘤類型的基因aOM隊列（advanced OrigiMed, n?=?2820)和MSK隊列（ n?=?2820）進行基因變異頻率對比差異，表明aOM隊列最常見的突變基因的頻率和的腫瘤類型分布在MSK隊列中高度一致。兩個隊列之間的顯著差異的有12種 “腫瘤類型：基因” 組合，主要體現(xiàn)在肺腺癌和肝膽腫瘤。

為了進一步確認OM和MSK研究在晚期癌癥中觀察到的異同，研究人員還將aOM數(shù)據(jù)與The Cancer Genome Atlas研究（ATCGA）中晚期病例的基因組數(shù)據(jù)進行了比較。在9種可比較的腫瘤類型和266個基因aOM（n = 1008）和aTCGA隊列（n = 1008），共確定了6種“腫瘤類型：基因” 組合之間有顯著差異?？偟膩碚f，這些多重比較在最大程度上揭示了這些隊列中基因組改變的相似性和獨特性。

此外，研究團隊還從基因?qū)用鎸⒅袊巳号c西方人群突變特征的異同進行了系統(tǒng)分析和全面對比，全面闡述了東西方癌癥患者的不同基因組特征。如在肺腺癌群體中，中國肺腺癌患者的EGFR突變和TP53突變頻率比西方人群更高，而KEAP1突變相比西方患者較低。這些發(fā)現(xiàn)為中國精準治療的國際實時接軌提供了重要基礎(chǔ)證據(jù)。

Comparison of significantly different altered genes (FDR < 0.05) between the aOM cohort and MSK cohort

除了靶向治療外，免疫檢查點阻斷最近的臨床成功，使不同國家癌癥患者之間的免疫治療相關(guān)突變和標記的比較成為另一個重要問題。盡管在常規(guī)臨床實踐中評估TMB的算法尚未達成共識，個體TMB已被證明可以預(yù)測免疫治療后的患者預(yù)后。研究人員根據(jù)KEYNOTE-158研究的TMB高狀態(tài)定義（值≥10 Muts/Mb）確定了TMB高（TMB-H）和TMB低（TMB-L）。

Correlation of tumor mutational burden (TMB), microsatellite instability high (MSI-H), and PD-L1 expression in OM cohort.

研究首次發(fā)現(xiàn)，64%的中國癌癥患者具有臨床上可用藥的潛在基因突變，并發(fā)現(xiàn)這些患者中有 4% 至少表現(xiàn)出 PD-L1 陽性，這表明這些患者可從免疫治療中獲益。

研究發(fā)現(xiàn)，6498患者攜帶至少一種臨床相關(guān)的基因突變。根據(jù)證據(jù)等級分為4個級別，與其他癌癥類型相比，等級1在非小細胞肺癌、乳腺癌、小細胞肺癌和潰瘍性結(jié)腸炎中占比較高，主要為非小細胞肺癌中攜帶TMB-H和EGFR 罕見突變的患者。

Details of the 30 most common actionable variants, proportions of levels in corresponding tumor types, and their potential sensitive drugs

總之，這項研究深度分析了中國患者中超過10,000個泛實體瘤組織樣本的體細胞突變情況，為癌癥醫(yī)學提供了一個高度可靠的數(shù)據(jù)集和資源。更重要的是，該研究全面揭示了亞洲多民族人群泛實體瘤組織樣本的體細胞變異及其臨床特征相關(guān)特征，并全面闡述了東西方癌癥患者的不同基因組特征，填補了中國在該領(lǐng)域的研究空白，為提高癌癥五年生存率，推動中國的個體化診療開辟了新的道路。

該研究的通訊作者之一，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院王銘輝教授表示，“這是首次在亞洲癌癥人群中進行大規(guī)模的臨床基因組研究，對精準醫(yī)學的發(fā)展和個體化診療具有重要意義。期待未來能有更多中國癌癥人群的精準醫(yī)學研究，推動癌癥臨床診療的發(fā)展，推進健康中國2030宏偉目標。”

參考資料：

1. https://journals./cmj/Fulltext/2022/03050/Cancer_statistics_in_China_and_United_States,.11.aspx
2. https://www./articles/s41467-022-31780-9