2022年世界肺癌大會（WCLC）在維也納召開，當(dāng)?shù)貢r間8月8日下午，Enriqueta Felip教授在全體大會上匯報(bào)了阿替利珠單抗IMpower010的OS期中分析結(jié)果。同時，來自法國的Benjamin Besse教授對研究進(jìn)行了現(xiàn)場點(diǎn)評。

首先，快速回顧一下010研究的結(jié)果，所有患者都接受了輔助化療，這是一個很重要的點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)略復(fù)雜，DFS是主要研究終點(diǎn)。和BSC組相比，阿替利珠單抗組可獲得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的DFS獲益。根據(jù)該結(jié)果，美國、日本和中國批準(zhǔn)阿替利珠單抗用于PD-L1≥1%的患者，而歐盟批準(zhǔn)用于PD-L1≥50%的患者。

和上一次隨訪時間相比（32.8個月），此次隨訪時間增加了1年多，非常高興的看到，兩組曲線分開的越來越明顯?；仡?0年前，第一個輔助化療陽性結(jié)果的研究——IALT研究，隨訪~5年時得到了陽性的結(jié)果，隨后又增加了~3年的隨訪時間，但是這兩條曲線出現(xiàn)了重疊。為什么？是否和化療的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)相關(guān)？因此，再次延長隨訪時間可能非常重要。

來看IMpower010研究中ITT人群的OS，并沒有獲益的信號（HR：0.995）。在PD-L1＜1%的患者得出的是陰性的結(jié)果。需要注意的是，如果看到一個陰性結(jié)果的研究，需要注意cross的比例，對照組有多少患者后續(xù)接受了阿替利珠單抗或其他免疫治療，這里沒有具體報(bào)道。

接下來，我們來比較IMpower010和PEARLS/KEYNOTE-091研究，這兩項(xiàng)研究的亞組分析結(jié)果存在差異。010研究中，PD-L1表達(dá)水平越高，生存獲益越好。但是在091研究中卻不是這樣，我和我的同事說：“對亞組結(jié)果有些失望”。

進(jìn)行一下分析，首先針對PD-L1陰性人群，在度伐利尤單抗的PACFIC研究中，DFS和OS都得出了顯著的陽性結(jié)果，但是在PD-L1陰性人群中結(jié)果是陰性的。觀察對照組會發(fā)現(xiàn)，PD-L1陰性組的對照組的PFS高于PD-L1陽性組，PD-L1表達(dá)水平并不是一個明確的預(yù)后因素，但是我們認(rèn)為PD-L1陰性的對照組的表現(xiàn)可能是overperforming（超水平發(fā)揮）。

或許我們不能過于的根據(jù)嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果而把使用PD-L1抑制劑的適應(yīng)癥限制在陽性患者（例如在歐盟），可能最終只有約60%的患者可以使用PD-L1抑制劑治療。再回到010研究，展示了PD-L1≥1%或≥50%的結(jié)果，沒有PD-L1 1~49%和＜1%的結(jié)果。從對照組數(shù)據(jù)來看，沒有“超水平發(fā)揮”的情況。

阿替利珠單抗和帕博利珠單抗的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，總體是相近的。這里討論一下抗藥物抗體（anti-drug antibodies，ADA），根據(jù)FDA的參考數(shù)據(jù)，阿替利珠單抗產(chǎn)生ADA的概率高于帕博利珠單抗，能提示些什么呢？從這張表格中可以看出，OAK研究（肺癌）、IMpower150（肺癌）、IMbrave150（肝癌）研究中，不同的研究、不同的癌種，出現(xiàn)ADA對藥物有效性的影響存在差異，這也是一個值得跟進(jìn)的問題。

再來看PD-L1≥50%人群組的結(jié)果，PEARLS研究中，全體人群和PD-L1≥50%人群對照組的表現(xiàn)并不是那么一致，需要更多的隨訪來明確。

在帕博利珠單抗和cemiplimab的兩項(xiàng)研究中，PD-L1≥90%亞組取得了理想的療效，在真實(shí)世界中究竟有多少患者是PD-L1≥50%或≥90%？我們要意識到腫瘤異質(zhì)性的存在，而這種異質(zhì)性會影響PD-L1的檢測結(jié)果。對于一個腫瘤醫(yī)生來說，制定輔助治療方案并沒有那么簡單。

此外，腫瘤的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶一樣嗎？從表格中可以看出，原發(fā)灶和復(fù)發(fā)病灶的PD-L1表達(dá)水平存在明顯的差異。非常有趣的一點(diǎn)，如果患者接受了輔助化療，復(fù)發(fā)病灶PD-L1表達(dá)水平會較原發(fā)病灶升高。這一結(jié)果提示我們，或許在免疫治療之前不能“跳過”化療。

最后來聊一下微轉(zhuǎn)移病灶，即便是＜3mm的病灶也可以包含大量的腫瘤細(xì)胞，而影像學(xué)可能很難發(fā)現(xiàn)這些病灶，我們需要更好的檢測工具。因此，ctDNA的應(yīng)用有助于我們進(jìn)行亞組分析并判斷預(yù)后。

最后總結(jié)一下，目前已經(jīng)有充分的證據(jù)顯示在II~IIIA期可切除NSCLC患者中使用免疫輔助治療是有效的，但是不要對亞組結(jié)果進(jìn)行過度解讀，微小殘留病灶的檢測有助于我們制定更理想的降階梯方案。