最新一期的cancer cell雜志，以“Response-based molecular subtyping—emergence of the third generation of breast cancer subtypes”為題，報道了乳腺癌的第三代分子分型，對乳腺癌尤其是三陰性乳腺癌的治療具有重要意義。

在精確醫(yī)療的今天，對于乳腺癌這樣的高發(fā)腫瘤，最主要的挑戰(zhàn)是如何以最佳的方法確定腫瘤的亞型。下一代乳腺癌分型必須反映個性化藥物和靶向治療的動態(tài)。在本期cancer cell雜志上，Wolf等描述了一個綜合數(shù)據(jù)集，總結了I-SPY2臨床試驗項目的轉化結果。I-SPY2計劃：

• I-SPY2計劃自2010年開始運行，是迄今為止運行時間最長的平臺試驗(https://www./results/past-agents)； 
• I-SPY2的一般概念（Pusztai et al.，2021）是使用新輔助試驗平臺和貝葉斯統(tǒng)計模型來評估有希望的治療藥物，該模型評估試驗運行期間每個藥物的治療成功概率；
• 每當發(fā)現(xiàn)藥物不能成功時，相應的試驗臂就會停止；
• 那些顯示出良好療效的藥物將從I-SPY計劃中刪除，以便在具體臨床試驗中進一步驗證；
• 新的藥物可以隨時進入I-SPY計劃，總共有20多個藥物已經或正在進行評估。

在經典的組化病理學時代，主要的診斷任務是根據(jù)組織學分級確定腫瘤形態(tài)類型并預測預后。

基于免疫組織化學的第一代乳腺癌分類隨著內分泌療法和抗HER2療法一起出現(xiàn)。一些機構還加入了Ki-67染色，以識別不需要化療的低增殖性腫瘤。目前，基于免疫組織化學的分類仍然是全球乳腺癌治療的主要診斷指南。

第一代亞型可以用于選擇主要的治療方案；而第二代乳腺癌亞型側重于該疾病的生物學模型，從而產生了乳腺癌固有亞型的概念（luminal，HER2富集，基底樣/三陰性；見圖1）。這一概念可用于指導治療，并將臨床試驗活動重點關注特定乳腺癌亞型的分子特征上。

Wolf等提出了第三代乳腺癌亞型概念。除了基本的生物學表型外，新的反應預測亞型（response-predictive subtypes，RPS）還側重于不同的治療方法上。這在不久的將來將是極其重要的，因為即使對于長期以來治療選擇非常有限的三陰性腫瘤，我們現(xiàn)在也使用免疫治療和PARP抑制劑治療以及ADC藥有很有希望的方法進行治療。在未來的臨床實踐中，選擇最有希望的方法將是乳腺癌治療的一個中心挑戰(zhàn)，迫切需要這種選擇的診斷工具。

圖1，乳腺癌的三代分子分型

• （A） 作為第一步，進行組織形態(tài)學評估以診斷惡性乳腺腫瘤，包括腫瘤類型、分級和免疫細胞浸潤。
• （B） 第一代分子亞型包括評估雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、HER2以及增殖標記Ki-67。這些標記物在腫瘤組織中通過免疫組織化學進行評估，并與一般治療策略相關。
• （C） 第二代乳腺癌亞型包括檢測固有亞型作為乳腺癌的精細生物學模型，以及開發(fā)基因表達特征以識別預后良好的腫瘤。第二代分子亞型分析轉向了腫瘤組織中的mRNA分析，其優(yōu)點是可以生成大量基因的定量表達數(shù)據(jù)。
• （D）第三代分子亞型使用來自免疫組織化學和固有亞型的亞型信息，但它增加了對特定治療反應的重要信息，包括免疫治療以及針對DNA修復缺陷腫瘤細胞的治療。這種組合產生了反應預測特征，可用于預測治療反應。

I-SPY2計劃的臨床試驗概念為評估多種不同治療藥物的聯(lián)合反應特征提供了最佳設置。作為一種基本方法，Wolf等人在ISPY隊列中使用了先前生物標志物研究中的27個預定義特征。他們評估了I-SPY2試驗10個組（9個實驗組和對照組）共990個腫瘤樣本，按ER狀態(tài)和HER2狀態(tài)分層。

下一代分子亞型的第一個版本由五個反應預測亞型的最小集合RPS-5集合組成，該集合將所有不同I-SPY2臂的預測特征組合成一個分類方案（圖1）。RPS-5由五個亞型組成，一方面選擇包括最重要的治療策略，另一方面盡量減少亞型的數(shù)量。這些亞型由基因表達特征（即對免疫治療[免疫 ]和DNA修復缺陷[DRD ]的反應）和基于Mammaprint基因表達測試的藍圖（BP）分析得出的內在亞型信息的組合來定義。

這五種亞型是：

• (1) HER2?/Immune?/DRD?(29% of tumors)；

• (2) HER2?/Immune?/DRD (8%)；

• (3)HER2?/Immune (38%)；

• (4) HER2 /BP HER2 or Basal (19%)；

• (5) HER2 /BP Luminal (6%)。

對于每種亞型，都有一種從I-SPY2計劃中選擇的具有最佳病理完全應答（pCR）率的明確治療方法，例如pembrolizumab治療HER2?/HER2的免疫 （79%pCR率）和veliparib/卡鉑?/有免疫力?/DRD （60%pCR）。在一項實驗中，如果為每個RPS-5亞群選擇最佳治療，則所有亞型和治療的總pCR率可以增加到58%。在I-SPY2的標準護理對照組中觀察到的pCR率為19%，在所有九個實驗組中觀察到的pCR率（無基于反應的分子亞型）為35%。顯然，這種優(yōu)化不會反映臨床實踐中的實際結果，但它顯示了將靶向治療與基于反應的分子亞型相結合以提高反應率的潛力。

在這項首次概念驗證研究中，使用不同的基因組合來定義不同內在亞型中的免疫 表型。然而，應注意的是，在引入臨床常規(guī)之前，需要進行額外的標準化，包括分析驗證。此外，由于與pCR率特別低的對照組相比，I-SPY2試驗的具體設計可能會導致對pCR改善的高估。因此，這里描述的實驗亞型還沒有完全準備好納入臨床實踐，但它提供了一個概念證明，生物標記物驅動的治療優(yōu)化是可行的。在I-SPY網絡中，下一步是將RPS集成到即將推出的I-SPY2.2試用版中。

RPS的概念為乳腺癌的進一步個體化治療提供了很好的機會，但也存在重要的挑戰(zhàn)。為了快速評估治療和預測特征，新輔助治療的設置是最佳的，但應該注意的是，pCR到新輔助治療并不一定與所有亞組的生存結果改善相關。

將RPS納入臨床實踐的一個挑戰(zhàn)是，它需要不斷適應新興的治療藥物。每當測試一類新藥物時，RPS組必須根據(jù)所有亞型中不斷變化的pCR水平進行調整，以提供優(yōu)化的反應預測。作為概念證明，RPS可以成為選擇最重要療法的重要工具，尤其是免疫療法和PARP抑制劑療法，并為每種療法選擇最佳患者隊列。

此外，新概念將有助于將研究活動重點放在缺乏治療選擇的患者亞組。在第二代亞型中，三陰性腫瘤定義為ER、PR和HER2陰性。對于RPS-5，很明顯HER2?/有免疫力?/DRD? （占腫瘤的29%）是最關鍵的亞型，pCR率僅為20%。這將有助于指導這一關鍵亞型的研究活動，該亞型可能成為新的“三陰性”乳腺癌。