在人類研究和實驗動物模型中，濫用物質(zhì)如酒精、可卡因、甲基安非他命、尼古丁和阿片類物質(zhì)都與腸道微生物群的改變有關(guān)。腸道微生物紊亂已被證明通過改變神經(jīng)遞質(zhì)、代謝物、免疫和神經(jīng)元信號的機制來調(diào)節(jié)大腦功能。因此，腸道微生物組的變化越來越多地涉及精神疾病的發(fā)展，包括藥物誘發(fā)的抑郁和焦慮。

從機理上講，酒精、可卡因、甲基苯丙胺和阿片類藥物已被證明可以調(diào)節(jié)腸道黏膜的通透性，導致腸道滲漏，從而增加外周血中微生物產(chǎn)物的濃度。有趣的是，焦慮和抑郁等行為變化已被證明與腸道功能失調(diào)密切相關(guān)，而藥物濫用會進一步加劇這一情況。

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本綜述將討論藥物濫用、腸道菌群失調(diào)與精神疾病(如抑郁、焦慮和精神病)三者之間的關(guān)系。

腸道微生物組通過多種途徑參與腸道-腦軸的交流，包括通過迷走神經(jīng)的交流、神經(jīng)內(nèi)分泌途徑、免疫激活、微生物代謝物、維生素和神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生。

喂食鼠兔乳桿菌可誘導小鼠大腦中γ-氨基丁酸(GABA) mRNA的改變，減少應激誘導的皮質(zhì)酮、焦慮和抑郁相關(guān)行為，而這些神經(jīng)化學和行為影響在迷走神經(jīng)切除小鼠中未被發(fā)現(xiàn)。

微生物群通過參與色氨酸(血清素的前體)的代謝并改變血清素的水平，在血清素能系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。有趣的是，人體血清素的主要部分是在腸道中產(chǎn)生的。

此外，微生物也被證明參與其他胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成，如去甲腎上腺素、多巴胺和乙酰膽堿。

在傳遞素的氨基酸組中，短乳桿菌等微生物已被證明可以合成和釋放GABA，有可能改善小鼠代謝綜合征相關(guān)的代謝和抑郁樣行為異常。

此外，新的證據(jù)證實了腸道合成的神經(jīng)遞質(zhì)在調(diào)節(jié)行為和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能方面的作用。

微生物組在腸道-腦軸交流中的另一個作用涉及免疫系統(tǒng)。微生物組可以刺激模式識別受體(PRRs)，包括存在于循環(huán)先天免疫細胞上的toll樣受體4 (TLR4)，導致細胞因子的產(chǎn)生，如TNFα、白細胞介素(IL) IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10。釋放的細胞因子隨后可以通過血流到達大腦，并介導其特定的效應功能。

基于微生物通過多種途徑與大腦相互作用的事實，物質(zhì)濫用對這種關(guān)系的改變可以促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展。這些通路的干擾可能是相關(guān)精神疾病發(fā)展的一個重要因素。事實上，最近的研究已經(jīng)證明了酒精或阿片類藥物使用、腸道失調(diào)和行為障礙(如焦慮和抑郁)之間的相互作用。

1. 酒精

一些人類和動物模型研究表明，酒精的使用改變了腸道微生物群，從而導致生態(tài)失調(diào)、腸道通透性、炎癥和酒精性肝病水平的增加。酗酒者改變了結(jié)腸微生物組，其特征是擬桿菌門(Bacteroidetes)的中位豐度較低，而變形桿菌門(Proteobacteria)的豐度較高，與高水平的血清內(nèi)毒素相關(guān)。

使用益生菌恢復酒精誘導的生物失調(diào)的研究表明，補充枯草芽孢桿菌可通過維持小鼠腸道完整性和腸道菌群穩(wěn)態(tài)緩解酒精誘導的肝損傷。此外，在另一項研究中，糞便微生物群操作被證明可以減少小鼠的生態(tài)失調(diào)和酒精性肝損傷，從而表明糞便微生物群移植和益生菌治療在逆轉(zhuǎn)生態(tài)失調(diào)和預防ALD方面具有潛力。

2.可卡因

幾項研究報告了可卡因使用環(huán)境下腸道菌群的變化，表明可卡因在嚙齒動物和人類中誘導了生態(tài)失調(diào)。利用益生菌組合物可減弱可卡因的影響。

3.甲基安非他命

據(jù)報道，在人類受試者或在動物研究中使用甲基安非他命會導致腸道微生物組的改變。有趣的是，這些作者報告了細菌種類的改變，此前曾報道過精神病患者的細菌種類發(fā)生改變，這表明安非他命類的使用和這些疾病之間存在聯(lián)系。小鼠實驗表明，甲基安非他明及其戒斷會導致腸道失衡，這與強迫游泳測試(FST)評估的抑郁樣行為有關(guān)。

4.尼古丁

一些報告顯示，尼古丁或煙草制品與微生物組失調(diào)之間存在關(guān)系。香煙煙霧改變了腸道菌群的組成，這與初級膽汁酸分布和膽固醇穩(wěn)態(tài)的變化有關(guān)。

5.阿片類藥物

項證據(jù)表明，阿片類藥物對腸道健康有不利影響。具體而言，阿片類藥物已被證明會破壞與膽汁分泌失調(diào)和系統(tǒng)性炎癥增加相關(guān)的腸道菌群。微生物干預措施，如糞便微生物組移植或益生菌菌株灌胃，可減輕嗎啡的負面影響。

精神疾病是一個持續(xù)增加的全球健康問題。美國的研究表明，很大比例的艾滋病毒感染者患有精神和/或藥物依賴障礙。

在這項研究中，精神障礙的存在與藥物依賴、使用酒精、艾滋病毒感染和失業(yè)或殘疾有關(guān)。鑒于精神疾病的高發(fā)生率及其與藥物濫用的關(guān)聯(lián)，確定那些有風險的策略，并在可用的情況下提供治療方案或發(fā)展輔助療法是必要的。研究人員討論關(guān)于酒精、可卡因、甲基苯丙胺、尼古丁和阿片類藥物濫用對精神疾病的作用的文獻數(shù)據(jù)。

1. 焦慮癥

焦慮障礙是一種精神障礙，包括焦慮或回避感知到的威脅和過度恐懼。據(jù)估計，高達33.7%的人會在他們生活的某個階段出現(xiàn)焦慮癥狀。越來越多的證據(jù)表明GABAA受體的刺激與抗焦慮活性有關(guān)；相反，抑制它可能會引發(fā)焦慮反應。

有證據(jù)表明腸道菌群在緩解焦慮方面的有益作用，但一些腸道菌群物種會增加焦慮。例如，高水平的乳酸桿菌和乳酸會引起焦慮。此外，乳酸通過GPR81乳酸受體發(fā)揮作用，GPR81乳酸受體調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，并已被證明可誘導焦慮樣行為。此外，高乳酸濃度會損害認知和記憶。

藥物使用在焦慮中的作用

有幾種被濫用的物質(zhì)是通過血液循環(huán)到達大腦的。酒精、阿片、尼古丁、甲基安非他明和可卡因都在焦慮中發(fā)揮了作用。

酒精已被證明可以增加色氨酸（血清素的前體）對腎上腺素的新陳代謝，導致血清素的產(chǎn)生并引發(fā)焦慮行為。

可卡因使用者可能會因為大腦活動的增強而產(chǎn)生焦躁不安和不受約束的想法，其中一些可能是令人不快的或天生的偏執(zhí)?？煽ㄒ蛞砸环N時間依賴的方式對大腦產(chǎn)生雙向影響，最終造成長期的焦慮。

甲基安非他命具有很強的神經(jīng)毒性作用，刺激其他單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，如去甲腎上腺素和血清素，最終發(fā)展成生理和神經(jīng)精神缺陷。焦慮是使用者報告的最常見的心理障礙之一。

尼古丁是一種神經(jīng)活性生物堿，與大腦中的尼古丁乙酰膽堿受體(nAChRs)結(jié)合，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生過多的影響。尼古丁會刺激或抑制延伸至NAc和杏仁核(Amg)的多巴胺能神經(jīng)元，分別導致類似焦慮的行為。尼古丁還能調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)的水平，如血清素、乙酰膽堿、谷氨酸、氨基丁酸和去甲腎上腺素，從而進一步影響焦慮癥狀。吸煙會干擾腸道菌群的多樣性，而腸道菌群多樣性也與GABA和谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的改變有關(guān)。

阿片類藥物是治療劇烈疼痛最有效的藥物之一。然而，阿片類藥物濫用作為一種精神類藥物在世界范圍內(nèi)是眾所周知的。長期接觸嗎啡會導致中邊緣多巴胺能系統(tǒng)的功能改變，導致類似焦慮的行為。

2. 抑郁癥

抑郁癥是導致全球約3億人殘疾的一個重要原因。抑郁癥與藥物濫用同時發(fā)生，并成為一種復發(fā)性疾病，通常情況下，治療方法并不容易。

抑郁癥是酒精使用障礙(AUD)患者中最常見的精神障礙，COVID-19大流行期間，高風險飲酒與家庭失業(yè)或抑郁癥狀有關(guān)。

可卡因是慢性抑郁癥的一個風險因素，尤其是在艾滋病毒感染者中。可卡因的使用會使一個人被歸類為持續(xù)性高抑郁癥狀的幾率增加3倍，而在HIV感染者中則會增加8倍。

甲基安非他命的使用與抑郁和焦慮有關(guān)。60%的參與者經(jīng)歷了中度至重度焦慮和/或抑郁。

吸煙與抑郁癥狀有關(guān)。使用電子煙，尤其是年輕人，可能會增加抑郁癥的風險。吸煙和電子煙雙重使用與更高的抑郁癥狀相關(guān)。

阿片類鎮(zhèn)痛藥可增加抑郁癥發(fā)展的風險，長期使用阿片類藥物會導致新發(fā)抑郁癥的發(fā)生。

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3. 精神疾病

精神病可以被描述為一組嚴重的精神健康障礙，包括妄想和幻覺，破壞了主體的知覺、思想、情緒和行為。精神疾病的主要形式是精神分裂癥(包括分裂情感性精神障礙、精神分裂樣障礙和妄想癥)、雙相情感障礙和其他情感性精神疾病。

酒精誘發(fā)精神障礙（AIPD）的特點是聽覺幻覺早期發(fā)作，通常在意識中出現(xiàn)迫害性錯覺。此外，失眠、焦慮和抑郁（包括自殺）是酒精使用障礙的癥狀，戒酒仍然是AIPD的首選治療方法。

可卡因誘發(fā)的精神癥狀的流行率從29%到86.5%不等?？煽ㄒ蛘T導的偏執(zhí)狂藥物依賴患者患精神病的風險更高。神經(jīng)營養(yǎng)因子，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF），可以在與可卡因消費相關(guān)的短暫性精神病癥狀的發(fā)展中發(fā)揮作用。

對甲基安非他命的依賴以及高劑量的甲基安非他命會導致精神癥狀，包括聽覺和視覺幻覺、迫害性妄想、以及無組織的言語，由于持續(xù)性甲基安非他命精神病和精神分裂癥之間的相似之處，第二代抗精神病藥物，如利培酮和奧氮平，可能被證明是適當?shù)母深A策略。

據(jù)報道，氟哌啶醇等第一代抗精神病藥物（FGA）與吸煙風險增加有關(guān)，可能原因是尼古丁誘導的多巴胺能活性增加。精神病患者使用尼古丁的影響更大可能會導致更明顯的戒斷效應。

阿片劑通常與精神病無關(guān)。然而，在阿片類藥物的影響下或戒斷期間，人們可能會出現(xiàn)幻覺、妄想和易怒等精神癥狀。

許多濫用的物質(zhì)，如可卡因和酒精，已被證明會改變免疫信號通路，并在外圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)引起炎癥。此外，這些物質(zhì)的濫用也會改變腸道微生物的組成和功能，眾所周知，腸道微生物在神經(jīng)遞質(zhì)和代謝物的合成等方面發(fā)揮著重要作用，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)和相應的行為結(jié)果。藥物使用、微生物組和中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)化學改變之間的相互作用可能有助于精神疾病的發(fā)展。