翻譯：張偉東   編輯：未亞平

蛋白質(zhì)組生物標(biāo)志物

 

蛋白質(zhì)組學(xué)涉及對生物體翻譯或修飾的蛋白質(zhì)的研究。分析蛋白質(zhì)組最好能識別和定量細胞中表達的每一種蛋白質(zhì)，從而深入了解途徑調(diào)節(jié)和治療目標(biāo)。在過去的幾十年中，蛋白質(zhì)組學(xué)方法在多組學(xué)研究中占主導(dǎo)地位，其中MS是最常用的分析技術(shù)。MS/MS蛋白質(zhì)組學(xué)方法可大致分為自上而下和自下而上兩種。自下而上的蛋白質(zhì)組學(xué)涉及早期的片段或消化成獨特的肽，依靠質(zhì)量指紋譜分析或解離信息來識別初始蛋白質(zhì)的片段。相反，自上而下的蛋白質(zhì)組學(xué)涉及完整蛋白質(zhì)的'軟'MS，然后用'硬'MS來測量蛋白質(zhì)的片段，允許檢測翻譯后修飾和以初級序列信息為代價，檢測翻譯后修飾和特定位點突變。在MS方法中，電噴霧電離（ESI）和基質(zhì)輔助激光電離（MALDI）是流行的'軟'電離方法，具有最小碎片。除了色譜技術(shù)[高效液相色譜、超高效液相色譜和疏水作用液相色譜]，電泳方法[凝膠電泳、二維凝膠電泳和毛細管電泳（CE）]也被廣泛用于蛋白質(zhì)組學(xué)分離。與代謝組分析類似，像LC-MS和CE-MS這樣的聯(lián)用分析方法因其通量和靈敏度而被普遍用于蛋白質(zhì)組分析。與代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析中常見的預(yù)測板相比，蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域通常專注于單蛋白水平，以識別和量化改變的蛋白質(zhì)表達水平。 

在創(chuàng)傷性腦損傷中，許多候選的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物已被獨立研究和廣泛審查，而且賦予這些標(biāo)志物意義的機制一般都被很好地理解。因此，我們在這一節(jié)的評論中重點介紹了一些主要的候選蛋白質(zhì)組學(xué)生物標(biāo)志物的例子，它們的功能和特性提供了對TBI后發(fā)生的生化變化的洞察力。我們選擇了一些主要的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物候選者，這些候選者已經(jīng)被確認(rèn)為在人類中的水平升高。表2顯示了在人類中被鑒定為水平升高的主要蛋白質(zhì)候選物。

表2中顯示的大多數(shù)候選蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物是在中度至重度創(chuàng)傷性休克后在血清中檢測到的高度中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性的蛋白質(zhì)。這些蛋白被稱為TBI的外周標(biāo)志物，因為它們表明（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞的損傷和（2）BBB的破壞。白細胞介素（IL）-10，一種抗炎細胞因子，被列為TBI非外周標(biāo)志物的一個代表性例子，因為它在CSF中的上調(diào)被認(rèn)為是對抗TBI后發(fā)生的炎癥事件。研究最廣泛的TBI生物標(biāo)志物是S100鈣結(jié)合蛋白β（S100B），到目前為止有超過300份報告。值得注意的是，血清S100B水平在臨床上被用來排除輕度TBI，盡管能力有限。 

表2中所列的蛋白質(zhì)作為診斷指標(biāo)的一個基本限制是，這些蛋白質(zhì)沒有一個是專門針對CNS的。例如，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外，神經(jīng)元特異性烯醇化酶在紅細胞和內(nèi)分泌細胞中表達，膠質(zhì)纖維酸性蛋白在Leydig細胞中表達，而S100B在脂肪細胞、軟骨細胞和朗格漢斯細胞中表達。因此，強有力的診斷方法必須能夠檢測出這些蛋白在體內(nèi)的升高水平，而不是定性的測量。這些蛋白在創(chuàng)傷后血清中的水平升高。循環(huán)蛋白水平因人而異，需要記錄個人病史，以有把握地測量生物液體蛋白水平的增加，并使蛋白組學(xué)診斷的潛力進一步復(fù)雜化。在臨床環(huán)境中使用蛋白質(zhì)組學(xué)診斷的潛力。此外，許多這些蛋白質(zhì)在非創(chuàng)傷性腦損傷后被觀察到水平升高，這引起了人們對單個標(biāo)記物的特異性的關(guān)注，并促使人們使用生物標(biāo)記物小組。 

候選的蛋白質(zhì)組學(xué)生物標(biāo)志物進一步闡明了創(chuàng)傷性腦損傷和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的聯(lián)系。例如，TBI之后的tau蛋白聚集為TBI作為AD的一個風(fēng)險因素提供了分子基礎(chǔ)。此外，腦缺血與tau的乙?；嘘P(guān)，這種修飾可導(dǎo)致AD型歐洲病理學(xué)的發(fā)展。此外，最近觀察到，敲除模型中泛素羧基末端水解酶L1的損失可通過抑制糖酵解來挽救PD相關(guān)缺陷。除了從生化角度將TBI的一個主要生物標(biāo)志物與PD聯(lián)系起來外，這一發(fā)現(xiàn)表明，對TBI的病理生理學(xué)的多組學(xué)理解對于研究TBI與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系非常重要。 

值得注意的是，盡管通常不被認(rèn)為是TBI的生物標(biāo)志物，但在TBI之后，已經(jīng)觀察到與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)的表達水平和定位的改變。例如，慢性創(chuàng)傷后的α-突觸核蛋白的積累建立了與PD的額外蛋白質(zhì)組學(xué)聯(lián)系。盡管我們有能力確定TBI和其他疾病之間相關(guān)的蛋白質(zhì)水平的改變，但我們?nèi)匀徊煌耆私膺@些疾病的因果關(guān)系的機制。例如，盡管在TBI之后觀察到了淀粉樣前體蛋白（APP）和淀粉樣β的積累，但Chen等人并沒有觀察到AD的淀粉樣β斑塊的特征。進一步的復(fù)雜性來自于考慮到許多這些候選的蛋白質(zhì)組生物標(biāo)志物，包括淀粉樣蛋白-β和tau，有多種形式，這些形式的相對比例可以傳達其他意義。這些發(fā)現(xiàn)表明，支配創(chuàng)傷性腦損傷和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間聯(lián)系的機制可能相當(dāng)復(fù)雜，有必要在多組學(xué)學(xué)科中進一步研究以澄清這些聯(lián)系。

轉(zhuǎn)錄組生物標(biāo)志物

轉(zhuǎn)錄組學(xué)是對單個細胞或細胞家族中所有RNA轉(zhuǎn)錄物的研究，包括蛋白質(zhì)編碼的信使RNA（mRNA）和非蛋白質(zhì)編碼的RNA，如轉(zhuǎn)移RNA（tRNA），核糖體RNA（rRNA），微小RNA（miRNA），增強型RNA（eRNA），小干擾RNA（siRNA），P-元素誘導(dǎo)的小睪丸相互作用RNA(piRNA)，小核細胞RNA(snoRNA)，細胞外RNA(exRNA)，小卡雅爾體特異性RNA(scaRNA)和長非編碼RNA(lncRNA)。表觀基因組學(xué)與轉(zhuǎn)錄組嚴(yán)格相關(guān)，通常被視為轉(zhuǎn)錄組學(xué)的一個子領(lǐng)域。然而，我們將表觀基因組生物標(biāo)志物的討論留給本評論的下一節(jié)。分析轉(zhuǎn)錄組可以深入了解細胞過程的調(diào)節(jié)，而且由于生物液體中RNA的相對豐度和穩(wěn)定性，轉(zhuǎn)錄組是一個有利的診斷目標(biāo)。盡管早期的轉(zhuǎn)錄組分析采用了基于雜交的微陣列，但現(xiàn)代方法傾向于采用RNA測序（RNA-seq）、實時定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT）等技術(shù)。轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-qRT-PCR），以及NanoStringnCounter等標(biāo)記探針雜交方法，因為它們具有更好的通用性、一致性和敏感性?，F(xiàn)代的微陣列一般都有一個補充技術(shù)--通常是RT-qRT-PCR來確認(rèn)陣列數(shù)據(jù)的有效性。作為重要的調(diào)節(jié)器，miRNAs是轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法的關(guān)鍵目標(biāo)。除了直接的RNA方法，miRNAs還可以通過定量蛋白質(zhì)組分析來間接研究，有可能提供關(guān)于miRNAs調(diào)控目標(biāo)的更深層次的信息，但這些方法具有挑戰(zhàn)性。 

與代謝物分析類似，RNA分析目前在創(chuàng)傷性腦損傷領(lǐng)域被廣泛探索。特別是，miRNA分析在TBI中具有重要的診斷潛力，顯示出對TBI嚴(yán)重程度和損傷反應(yīng)時間的明確依賴。盡管TBI中的miRNA生物標(biāo)志物已被廣泛審查，但最近的轉(zhuǎn)錄組研究已經(jīng)描述了與腦損傷有關(guān)的lncRNA、mRNA和tRNA衍生的小RNA（tsRNA）水平的變化。表3列出了一些主要的轉(zhuǎn)錄組候選生物標(biāo)志物。

與表1中的代謝組候選生物標(biāo)志物類似，表3中所列的轉(zhuǎn)錄組生物標(biāo)志物中，很少有在多個報告中被列為差異最明顯的RNA。然而，許多miRNAs在多個研究中被測量出相同的調(diào)節(jié)（向上或向下），這表明總體上有良好的一致性。有趣的是，miR-92a和miR-451除了是TBI的候選生物標(biāo)志物外，還被報道為癌癥生物標(biāo)志物候選物，這引起了人們對特異性的關(guān)注。值得注意的是，mRNANM_000584編碼的IL-8和2個tsRNAs（tRF-SerFCT-078和tRF-Thr-AGT-003）最近被報告為小鼠創(chuàng)傷后的改變；綜合來看，這3個候選標(biāo)志物（涉及神經(jīng)炎癥反應(yīng)）表明，在創(chuàng)傷后的二次傷害階段觀察到的炎癥可能起源于轉(zhuǎn)錄組水平。 

TBI的轉(zhuǎn)錄組分析顯示了100多種RNA表達的廣泛、全基因組的改變。雖然目前量化轉(zhuǎn)錄組的困難阻礙了轉(zhuǎn)錄組的方法，但RNA分析（特別是使用RNA-seq等有針對性的方法）作為了解創(chuàng)傷性腦損傷和相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種手段具有很大的潛力。例如，在CTE、AD和兩者的患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了突觸信號相關(guān)基因特征的下調(diào)，而且之前已經(jīng)注意到TBI和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間有許多重疊的海馬基因特征。然而，自信地識別基因關(guān)聯(lián)和表達特征是具有挑戰(zhàn)性的，而且文獻中的結(jié)果有時是直接沖突的。隨著轉(zhuǎn)錄組技術(shù)的成熟，它將成為我們了解創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)病機制的一個重要部分。

表觀基因組學(xué)生物標(biāo)志物

 

表觀基因組學(xué)涉及對影響基因表達但獨立于基因本身的修飾的研究。雖然生物體內(nèi)的所有細胞都含有相同的遺傳信息，但基因的表達程度卻因細胞類型而異。其中一些細胞特定的表達譜產(chǎn)生于染色質(zhì)包裝的表觀遺傳調(diào)節(jié)，如組蛋白修飾、DNA甲基化（DNAm）以及細胞核和線粒體中調(diào)節(jié)RNA的修飾。DNAm的頻率可以取決于序列，其中CpG（5′-CG-3′）位點是甲基化的常見位點。經(jīng)常與表觀基因組學(xué)聯(lián)系在一起的表觀轉(zhuǎn)錄物組學(xué)涉及RNA轉(zhuǎn)錄物的調(diào)節(jié)性修飾，如RNA甲基化（RNAm）。雖然個別表觀遺傳修飾的基本功能被普遍理解（例如，DNAm抑制轉(zhuǎn)錄，組蛋白乙?；せ钷D(zhuǎn)錄），但作用于單個基因的多個調(diào)節(jié)器的相互作用很復(fù)雜，受到遺傳和人口因素的影響。 

表觀基因組學(xué)研究通常涉及調(diào)查對照組和治療組之間不同的表觀基因修飾和不同的基因表達之間的聯(lián)系。這些差異通過全基因組的表觀遺傳學(xué)分析和轉(zhuǎn)錄組的量化，如亞硫酸氫鹽測序或陣列技術(shù)評估。為了揭示關(guān)聯(lián)并確定預(yù)測能力，可以采用生物信息學(xué)輔助的網(wǎng)絡(luò)和子網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)分析，統(tǒng)計方法，如PCA，和人工智能方法。TBI的表觀基因組學(xué)研究相對較年輕，但表觀基因組學(xué)分析作為評估基因表達改變和深入了解TBI后基因表達改變的具體機制的一種手段，具有很大的潛力。表4顯示了TBI的候選表觀基因組生物標(biāo)志物，包括TBI后表達有相關(guān)改變的不同甲基化基因。 

目前，不太常見的表觀基因組修飾，如泛素化和蘇木?；晕吹玫较鄬Τ浞值奶剿?，而創(chuàng)傷性腦損傷的表觀基因組研究也很罕見。然而，表觀基因組是一個有價值的目標(biāo)，因為從其研究中可以獲得對基因調(diào)控的深入了解。例如，在表4所列的基因中，DPF3、FOXO3、IRX6、ZBTB16和ZFP219編碼轉(zhuǎn)錄因子[鋅指蛋白DPF3、叉頭盒蛋白O3（FOXO3）、易洛魁類順式結(jié)構(gòu)蛋白6、鋅指和（bric-à-brac，tramtrack,廣義復(fù)合體）結(jié)構(gòu)域的蛋白16和鋅指蛋白219]，GADD45G、MORF4L1和RGS1分別編碼表觀遺傳因子（生長停滯和DNA損傷誘導(dǎo)蛋白γ、死亡因子4樣蛋白1和G蛋白信號調(diào)節(jié)器1）。值得注意的是，這個名單包括FOXO3（少數(shù)被認(rèn)為與人類長壽有顯著關(guān)系的基因之一）、GADD45G（與大腦發(fā)育有關(guān)）和RGS1（與多種自身免疫性疾病有關(guān)），表明TBI相關(guān)的死亡率、大腦發(fā)育缺陷和自身免疫性可能有表觀遺傳的影響。雖然這些基因編碼的蛋白質(zhì)通常不被認(rèn)為是創(chuàng)傷性腦損傷的蛋白質(zhì)組生物標(biāo)志物，但它們的功能表明，腦損傷的病理學(xué)涉及通過順式和反式調(diào)控作用在轉(zhuǎn)錄水平上的改變。此外，表觀基因組學(xué)進一步證明了在多組學(xué)水平上進行分析的必要性，因為表觀基因組與代謝組和轉(zhuǎn)錄組有著深刻的聯(lián)系；腦代謝的改變對表觀基因組有著直接的影響，而非編碼RNA轉(zhuǎn)錄物可以影響甲基化狀態(tài)。 

由于表觀基因組學(xué)研究在創(chuàng)傷性腦損傷中的稀缺性，很少能得出具體的系統(tǒng)級結(jié)論。然而，與N6-甲基腺苷相關(guān)的RNAm的改變與TBI和AD有關(guān)，在表觀轉(zhuǎn)錄組水平上提供了兩者之間的聯(lián)系。甲基化的重要性還確定了參與甲基化和去甲基化的酶，如脂肪量和肥胖相關(guān)蛋白，作為TBI后的治療相關(guān)目標(biāo)。最終，表觀基因組是一個豐富的信息來源，未來的表觀基因組工作將塑造我們對創(chuàng)傷性腦損傷的理解以及與其他神經(jīng)退行性疾病的潛在聯(lián)系。 

基因組生物標(biāo)志物 

基因組學(xué)涉及對生物體DNA中包含的一系列基因的研究。基因組可以提供關(guān)于一個人患某些疾病的風(fēng)險的信息，并為個體化治療方案提供信息。對于由單一基因變異引起的單基因疾病，基因組生物標(biāo)志物的鑒定可以是直接的。然而，大多數(shù)疾病（如AD，PD）是多基因的，受環(huán)境因素的影響（主要被認(rèn)為影響表觀基因組），呈現(xiàn)異質(zhì)性的表型，并且不遵循經(jīng)典的孟德爾遺傳模式。所有這些因素都使識別表明對特定疾病的遺傳易感性的生物標(biāo)志物變得復(fù)雜?；蚪M分析可大致分為全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）和候選基因研究。在GWAS中，整個基因組都被考慮在內(nèi)，沒有任何先前形成的關(guān)于潛在相關(guān)基因的假設(shè)，這使得GWAS內(nèi)在的偏見更少，更全面。在候選基因研究中，對感興趣的單個基因進行詢問，以尋找與特定疾病相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）。由于基因組包含在身體的所有細胞中，幾乎所有的樣本類型都可以用來提取DNA進行生物標(biāo)志物鑒定。高通量檢測方法的發(fā)展，包括SNP陣列檢測與熒光標(biāo)記的寡核苷酸探針雜交的特定等位基因，已經(jīng)允許大規(guī)模收集基因組數(shù)據(jù)，可用于識別潛在的生物標(biāo)志物。在使用芯片確定了少數(shù)可能與特定條件有關(guān)的基因后，可以使用定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）檢測，以獲得更高的特異性、敏感性和臨床相關(guān)性。遺傳生物標(biāo)志物最常見的是通過多重假設(shè)檢驗從基因組關(guān)聯(lián)研究中確定，其中每個單獨的遺傳標(biāo)志物都被分析為與某種表型有顯著關(guān)聯(lián)。 

眾所周知，遺傳因素有助于個人出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的可能性，如AD和PD。對于創(chuàng)傷性腦損傷，基因組生物標(biāo)志物可能有助于了解一個人的身體將如何應(yīng)對和從損傷中恢復(fù)，有可能導(dǎo)致改進的風(fēng)險評估、個性化監(jiān)測和定制的治療計劃。如前所述，遺傳變異可能通過影響個體的受傷前狀態(tài)、神經(jīng)修復(fù)效率和繼發(fā)性損傷癥狀，在創(chuàng)傷性疾病中觀察到的高度異質(zhì)性中發(fā)揮了作用。表5列出了與TBI后的影響、恢復(fù)狀態(tài)或兩者相關(guān)的候選基因組生物標(biāo)志物的選擇。 

遺傳研究往往在統(tǒng)計能力和人口普遍性方面受到限制，因為小樣本大多由出生時被指定為男性的高加索人組成。盡管如此，基因組仍然是一個寶貴的信息來源，可用于預(yù)測個體的結(jié)果，并深入了解創(chuàng)傷性腦損傷和相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的生化機制。例如，APOE的ε4等位基因與淀粉樣β蛋白水平增加、炎癥、運動功能受損、認(rèn)知能力下降和損傷后BBB修復(fù)受損有關(guān)。值得注意的是，由APOE編碼的蛋白（ApoE）是一個主要的蛋白質(zhì)組生物標(biāo)志物（表2），進一步證明了多組學(xué)方法的必要性，并確立了ApoE在創(chuàng)傷性疾病中的重要意義。鑒于APP是一種主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達的整體膜蛋白，ApoE在膜維護和修復(fù)中的作用（表5）表明，ε4多態(tài)性通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膜失調(diào)而導(dǎo)致AD的淀粉樣β斑塊沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)的發(fā)生。此外，正如前面所討論的，治療目標(biāo)自然而然地從生物標(biāo)志物的識別中出現(xiàn)，因此，參與疾病病理學(xué)的分子過程。例如，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，如利辛普利（Qbrelis?、Prinivil?和Zestril?；通常用于治療高血壓），目前正在研究作為預(yù)防TBI后發(fā)生AD的藥物。 

基因組是其他多基因組的上游，這意味著基因組對表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組有直接影響。編碼區(qū)的SNPs在決定功能活性方面起著主導(dǎo)作用，而非編碼區(qū)的SNPs可以影響基因表達的調(diào)節(jié)。盡管創(chuàng)傷性腦損傷不會誘發(fā)基因組本身的變化，但了解分子水平上的全基因組關(guān)聯(lián)對描述創(chuàng)傷性腦損傷的復(fù)雜病理生理學(xué)的基礎(chǔ)機制至關(guān)重要，并可能揭示下游神經(jīng)系統(tǒng)病癥的巧合。 

局限性

我們的審查有幾個值得注意的限制。我們只關(guān)注TBI中候選生物標(biāo)志物的身份。盡管對損傷嚴(yán)重程度、時間過程、生物標(biāo)志物的有效性等方面的考慮對理解創(chuàng)傷性腦損傷很有價值，但這些考慮仍在本綜述的范圍之外，部分原因是對創(chuàng)傷性腦損傷生物標(biāo)志物的這些主題的知識普遍缺乏（進一步的信息，見Gan等人的綜述中的限制部分）。此外，我們的綜述并沒有實質(zhì)性地討論臨床意義，以保持我們對分子水平和機制的理解。因此，關(guān)于臨床相關(guān)的生物標(biāo)志物參數(shù)的討論，如敏感性、特異性、統(tǒng)計能力和人群普遍性，在這里基本沒有。 

這里討論的生物標(biāo)志物只限于多組學(xué)學(xué)科范圍內(nèi)的生物標(biāo)志物。值得注意的是，在多元組學(xué)之外還有一些生物標(biāo)志物，如無細胞血漿DNA水平和腦電圖的功率和相干性，這些標(biāo)志物已被報道為對創(chuàng)傷性休克具有很高的預(yù)測準(zhǔn)確性。盡管不完整，多組學(xué)提供了一個有用的框架，以了解在TBI期間在分子水平上發(fā)生的全系統(tǒng)生物化學(xué)變化。

結(jié)論

TBI是一個疾病譜，與之相關(guān)的生物標(biāo)志物譜可以根據(jù)損傷的嚴(yán)重程度、被考慮的個體的健康史以及損傷和診斷之間的時間線而發(fā)生明顯的變化。因此，為了理解、識別和治療創(chuàng)傷性腦損傷，可能需要對這種情況進行多組學(xué)評估。最近的TBI生物標(biāo)志物研究已經(jīng)導(dǎo)致了許多新的候選生物標(biāo)志物在多組學(xué)學(xué)科中的識別。在這篇評論中，我們研究了來自多基因組每個主要組成部分的主要生物標(biāo)志物候選者。從這些生物標(biāo)志物的身份中，我們探討了（1）從這些生物標(biāo)志物的身份中可以獲得對創(chuàng)傷性腦損傷的病理生理學(xué)的基本見解，以及（2）創(chuàng)傷性腦損傷和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的潛在機制聯(lián)系。從一個強有力的機理理解來看，分子診斷和治療目標(biāo)將自然出現(xiàn)，理論上允許對創(chuàng)傷性腦損傷進行更有針對性和有效的臨床測試和治療。 

值得注意的是，多基因組的每一部分都有時間上的依賴性，而哪些重大的生化改變將創(chuàng)傷性腦損傷與其他神經(jīng)退行性疾病有因果關(guān)系的主要問題--如果有的話--仍然是開放的。目前的生物標(biāo)志物候選物并沒有提供足夠的信息來充分理解創(chuàng)傷性骨折后發(fā)生的復(fù)雜的生化變化，也不能自信地確定創(chuàng)傷性骨折和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的潛在機制聯(lián)系。此外，目前目標(biāo)的創(chuàng)傷性休克特異性和人群普適性通常不足以在臨床上廣泛使用。在撰寫這篇綜述的過程中，我們發(fā)現(xiàn)在對創(chuàng)傷性腦損傷進展的縱向研究方面存在著差距--特別是從分子框架來看。最終，'大科學(xué)'的大規(guī)模合作努力將繼續(xù)是必要的，以實現(xiàn)對TBI的整體理解。