2型糖尿病(type2 diabetes mellitus , T2DM)，是一種慢性代謝疾病，隨著物質生活水平的不斷提高，目前2型糖尿病已成為嚴重威脅人類健康的慢性疾病。根據統(tǒng)計，2011年全球糖尿病患者人數已達3.7億，估計到2030年，全球將有近5.5億糖尿病患者。有研究表明T2DM會導致大腦結構和功能發(fā)生變化，并增加神經系統(tǒng)疾病合并癥的風險。阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經退行性疾病，與T2DM 密切相關，與健康人相比，T2DM患者發(fā)生AD的風險顯著增加。T2DM還與另一種常見的神經退行性疾病帕金森病(PD)有關。流行病學研究表明，T2DM患者發(fā)生PD的風險更高，PD癥狀進展更快。

PD典型的臨床特征是運動障礙，包括姿勢不穩(wěn)、靜息震顫和運動遲緩。同時隨著時間的推移會逐漸出現(xiàn)認知功能下降，最終可能會導致帕金森癡呆（PDD）。目前認為PD是一種環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的疾病，其典型的病理學改變是黑質致密部多巴胺能神經元的優(yōu)先丟失。關于PD的具體致病機制目前仍未完全闡明，現(xiàn)有研究認為胰島素抵抗、線粒體功能障礙、氧化應激、自噬、晚期糖基化終末產物(advanced glycation end products，AGEs)和炎癥等參與了PD的發(fā)生發(fā)展。有趣的是，上述致病機制同樣在T2DM的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，其中胰島素抵抗是“串聯(lián)”這些致病機制的中心樞紐。

現(xiàn)將目前發(fā)現(xiàn)的T2DM與PD之間的聯(lián)系闡述如下：

帕金森癥與高血糖：葡萄糖幾乎是腦組織的唯一能量來源，在高血糖的條件下，細胞可以發(fā)生一系列反應，高血糖可引起神經系統(tǒng)的損害，主要機制有：氧化應激反應、蛋白質的非酶糖化、多元醇通路激活、二酯酰甘油-蛋白激酶C(PKC)信號傳導途徑激活。彭磊等研究發(fā)現(xiàn)，使SH-SY 5Y模型細胞（一種帕金森癥細胞模型）長期處于高糖狀態(tài)下，細胞中的多巴胺儲量會下降，而丙酮醛濃度明顯升高，丙酮醛是糖酵解中一個重要的代謝產物，在高糖狀態(tài)下，細胞糖酵解代謝旺盛，丙酮醛的產量進一步增加，丙酮醛與多巴胺反應生成1-乙酰基-6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉(ADTIQ)，其化學結構與外源性神經毒素MPTP非常相似，通常被認為是一種神經毒素，可對腦細胞產生損害。由此可見，高血糖可以通過影響腦細胞功能，損害神經系統(tǒng)，加快PD發(fā)生的步伐。

帕金森病與胰島素抵抗：越來越多的研究證據支持PD伴隨胰島素抵抗。目前多項研究已證實胰島素具有神經保護作用。研究發(fā)現(xiàn)血清IGF-1低水平的PD患者呈現(xiàn)較差的執(zhí)行能力和言語記憶能力。大腦(尤其是下丘腦、大腦皮層和海馬)的IR水平隨著年齡增長而逐漸下降。而這種與年齡相關的生理性胰島素信號衰減效應似乎在PD中得以放大。與年齡匹配的對照組相比，PD患者黑質致密部的胰島素受體底物，AKT水平明顯下降，GSK-3B表達上調，且伴隨胰島素抵抗增加。由此可見，胰島素抵抗在PD整個過程中發(fā)揮著不可忽視的作用。

帕金森病與炎癥：既往研究已證實T2DM本身是一種慢性低度炎癥狀態(tài)。同樣，炎癥也是PD發(fā)生發(fā)展的不可或缺的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)與對照組相比，PD患者具有更高比例的促炎因子(如腫瘤壞死因子-α 、白細胞介素6、白細胞介素10等)，且后者可能影響認知。小膠質細胞是介導PD神經炎癥的關鍵。正電子發(fā)射斷層掃描顯示PD患者小膠質細胞活化增加。胰島素信號通路PI3K/AKT的激活通過抑制小膠質細胞活化，減少細胞凋亡和神經炎癥等作用發(fā)揮神經保護作用。

胰島素抵抗與PD高度相關，遂研究人員用降糖藥物改善胰島素抵抗并觀察其對于PD的好轉是否有積極的作用。在一項臨床研究中，與單獨使用磺脲類藥物相比，二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物可降低PD的發(fā)生率。另一項臨床研究顯示：GLP-1受體激動劑艾塞那肽可使PD患者的AKT磷酸化水平和mTOR(mTORC1/2)水平升高，從而改善自噬，并改善患者臨床癥狀。在一些動物實驗中顯示二甲雙胍在PD動物模型中顯示出良好的神經保護作用：在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)誘導的PD 小鼠中，長期二甲雙胍治療顯著改善了運動和肌肉活動。在脂多糖 (LPS)誘導的PD大鼠模型中，二甲雙胍可以抑制小膠質細胞的活化和炎性細胞因子的表達。在氟哌啶醇誘導的 PD模型中，二甲雙胍可顯著減輕記憶缺陷、氧化應激和脂質過氧化。

神經系統(tǒng)疾病是全球第二大死亡原因。目前的治療策略在治療這些疾病方面并不十分成功：大多數中樞神經系統(tǒng) (CNS)藥物的組合針對的是癥狀而非病因，目前缺乏安全有效的藥物，并且針對神經系統(tǒng)疾病的臨床藥物開發(fā)相對困難。而糖尿病藥物，包括二甲雙胍，可能是治療神經系統(tǒng)疾病的潛在藥物，為其治療提供了新思路。