胰腺導(dǎo)管腺癌是所有癌癥中死亡率最高的。PDAC的形成始于腺泡至導(dǎo)管的化生(ADM)，這是急性胰腺炎的標(biāo)志，其次是胰腺上皮內(nèi)瘤變(Panin)，大多數(shù)PDAC的前驅(qū)病變。相反，只有少數(shù)PDAC起源于囊性腫瘤，如導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(IPMN)。除了對符合條件的患者進(jìn)行手術(shù)外，護(hù)理治療的標(biāo)準(zhǔn)是吉西他濱；然而，這種治療策略顯示出有限的成功。

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近日，來自肯塔基大學(xué)的研究者們在cancer research雜志上發(fā)表了題為“Targeting Plk1 sensitizes pancreatic cancer to immune checkpoint therapy”的文章，該研究證實(shí)了Plk1抑制了pDAC的進(jìn)展并抑制了NF-κB的活性，靶向plk1可以增強(qiáng)pDAC的免疫治療效果。

Polo-like kinase1(Plk1)在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用。最近的工作表明，Plk1可能是胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)吉西他濱反應(yīng)的生物標(biāo)志物。雖然靶向Plk1治療PDAC已在臨床試驗(yàn)中嘗試，但結(jié)果并不令人樂觀，而且對Plk1抑制的耐藥機(jī)制尚不清楚。此外，Plk1在PDAC進(jìn)展中的作用還需要進(jìn)一步闡明。

在本研究中，研究者發(fā)現(xiàn)Plk1與PDAC患者的不良預(yù)后相關(guān)。在胰腺特異表達(dá)Plk1的可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)基因小鼠中，Plk1過表達(dá)顯著抑制了雨蛙素誘導(dǎo)的急性胰腺炎以及腺泡-導(dǎo)管化生(ADM)和胰腺上皮內(nèi)瘤變(Panin)的延遲發(fā)展。

生物信息學(xué)分析確定了Plk1參與PDAC疾病進(jìn)展的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，包括多條與炎癥相關(guān)的途徑。出乎意料的是，Plk1的抑制或耗盡導(dǎo)致了PD-L1的上調(diào)，這是通過激活NFκB途徑實(shí)現(xiàn)的。在機(jī)制上，Plk1介導(dǎo)的Rb在S758的磷酸化抑制了核轉(zhuǎn)錄因子κB的核轉(zhuǎn)位，使該途徑失活。通過激活抗腫瘤免疫反應(yīng)抑制Plk1敏化的PDAC對免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的影響。

靶向Plk1使胰腺癌對免疫檢查點(diǎn)治療增敏

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總之，本研究證實(shí)Plk1和PD-L1的水平與PDAC患者的預(yù)后相關(guān)，這可以通過T細(xì)胞浸潤的差異來區(qū)分。研究結(jié)果表明，Plk1在胰腺癌的早期階段具有腫瘤抑制作用，并且在PDAC中Plk1對PD-L1具有負(fù)調(diào)控作用，提示通過聯(lián)合抑制Plk1來改善PDAC的免疫治療具有新的可能性。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Zhuangzhuang Zhang et al. Targeting Plk1 sensitizes pancreatic cancer to immune checkpoint therapy. Cancer Res. 2022 Aug 11;CAN-22-0018. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-0018.