  人體中的任何細胞為維持健康活性，都需線粒體進行呼吸和代謝，長期代謝過程產(chǎn)生的活性氧自由基（ROS）會隨年齡的增長而逐漸累積，使細胞受到氧化損傷，從而誘導衰老[1]。然而其中卻有一種幸運的細胞，可以在體內(nèi)保持50年不衰老，就是卵母細胞。 近日，由巴塞羅那基因調(diào)控中心的Elvan B?ke博士于頂級科研期刊Nature正刊發(fā)文，首次發(fā)現(xiàn)卵母細胞是通過一種特別的阻斷方式，降低氧化損傷風險，從而維持細胞活性，延緩衰老[2]。   細胞為保證正常生長，需要線粒體進行代謝、呼吸和合成作用的支持，從而提高細胞活性，維持健康長壽[3]。隨年齡的增加，細胞對電子傳遞鏈（ETC）的負面產(chǎn)物——ROS的清除能力逐漸下降，大量ROS隨物質(zhì)交換在各細胞中累積，驅(qū)動各類細胞的氧化損傷和DNA損傷，并損害細胞的大分子功能，進而發(fā)生細胞老化[4]。 然而氧化損傷誘導的細胞衰老并不是單向的，衰老細胞同樣會產(chǎn)生炎性因子，引發(fā)線粒體功能障礙，使線粒體成分（包括ETC）受到損傷，導致ROS的產(chǎn)生繼續(xù)增多，從而形成“惡性循環(huán)”[5]。  圖：ROS引發(fā)的細胞衰老機制 因此，怎樣抑制細胞中ROS的產(chǎn)生，預防細胞衰老并維持細胞的長壽，是學者們長期以來都難以攻克的一大難題。  在本實驗中，研究人員就以爪蟾體內(nèi)不會衰老的初級卵母細胞作為主要研究對象，同時進行人類初級卵母細胞的相應研究，試圖找到初級卵母細胞為何長壽的真相。在共同進行ROS含量的測定后，結(jié)果顯示它們間均無任何ROS信號的表達[6]。  圖：人類（上）和爪蟾（下）初級卵母細胞的活細胞成像 研究人員推測，ROS信號的缺失只存在兩種情況中，不是初級卵母細胞具有極強的清除能力，就是ROS根本未產(chǎn)生。首先測試了初級卵母細胞在過量ROS中的過夜成活率后，發(fā)現(xiàn)有78.3%的初級卵母細胞都死亡了，看來初級卵母細胞并沒有后續(xù)強大的清除能力，反而很容易因氧化損傷引起急性衰老和死亡[6]。那么它體內(nèi)不存在ROS的原因，只能向ROS產(chǎn)生的前序途徑中找尋。  ROS的前序合成需要線粒體通過電子傳遞鏈（ETC）的傳導而進行[7]。然而研究人員只在初級卵母細胞中感應到極低的ETC活性，但好在最大呼吸速率還是處于正常范圍內(nèi)，看來初級卵母細胞的線粒體還是在積極工作的，只是因ETC的活性極低，導致ROS受到合成抑制[6]。  圖：（a，b）線粒體膜電位的活細胞成像；（c）爪蟾初級卵母細胞的基礎(chǔ)耗氧率 為確定ETC因何“消極怠工”，研究人員對初級卵母細胞的線粒體進行蛋白組學驗證，發(fā)現(xiàn)維持正常ETC過程的ETC亞基含量極低。于是繼續(xù)對初級卵母細胞施加不同的ETC抑制劑（Complex I、II、III、IV和V抑制劑），結(jié)果表明只有在Complex I被抑制時，78%的初級卵母細胞才得以存活。  圖：Complex I的含量表達分析 真相終于大白，蛋白酶產(chǎn)物——Complex I就是抑制ROS的產(chǎn)生、延緩初級卵母細胞衰老的根本物質(zhì)[8]。然而這個結(jié)果卻有些出人意料，因為沒有任何細胞具有自身抑制Complex I的功能，難道卵母細胞天生“骨骼驚奇”？ 那必然不是。在對Complex I的相關(guān)合成亞基進行免疫印跡和蛋白組學分析時，并沒有發(fā)現(xiàn)存在任何含量水平的表達，由此證明Complex I在初級卵母細胞階段根本就未完成組裝，因此不能激活后續(xù)的線粒體呼吸作用。這也解釋了初級卵母細胞能保持長久細胞活性，并無法檢測到的ROS出現(xiàn)的原因，就在于Complex I的缺失[6]。 時光派點評 在B?ke博士的后續(xù)研究中，發(fā)現(xiàn)Complex I還是會隨卵母細胞的分裂發(fā)育，而不斷進行自身的組裝，并隨之引發(fā)過量ROS的產(chǎn)生，導致細胞衰老和凋亡[9]。 那么，如果將卵母細胞長久維持在健康水平，是否又能為治療女性不孕癥提供新的治療方案，或者為其他人體細胞的衰老提供延壽思路？ 因此，作者也提出設(shè)想，如果能夠一直將Complex I的組裝抑制住，或許可以解決因氧化損傷導致卵細胞質(zhì)量下降的生育困難人群的問題。為此，研究團隊也在文末透露，會繼續(xù)探索卵母細胞在沒有Complex I參與的情況下，其能量的來源到底為何，也可進一步了解女性受孕前細胞和機體的營養(yǎng)需求，并為其他細胞的抗衰提供研究思路，我們不妨拭目以待。 本研究題為《Oocytes maintain ROS-free mitochondrial metabolism by suppressing complex I》，發(fā)表于《nature》。通訊作者為巴塞羅那基因調(diào)控中心Elvan B?ke博士和巴塞羅那生物醫(yī)學研究所Maria Angeles Martínez-Zamora博士，第一作者為Aida Rodríguez-Nuevo。本研究由歐洲區(qū)域發(fā)展基金Instituto de Salud Carlos III、Proyectos de Excelencia (BFU2017-89373-P)和歐洲研究委員會啟動資助(DORMANTOOCYTE–759107)共同支持。 時光派邀請您連線業(yè)內(nèi)大咖：  Nathan Cheng，物理學專業(yè)背景，從零開始投身抗衰大業(yè)，在短短幾年成為長壽領(lǐng)域知名KOL，受到David Sinclair、Brian Kennedy、Nir Barzilai等諸多業(yè)內(nèi)大咖的支持與關(guān)注。他以消息靈通而聞名，曾提前一年“預告”沙特皇室成立Hevolution基金會，這一消息今年6月才為大眾所知。 8月15日周三晚19:00-20:00，時光派將直播連線Nathan Cheng，帶你一起了解長壽領(lǐng)域內(nèi)幕，探討我們何時終結(jié)衰老的問題。 —— TIMEPIE —— 參考文獻 [1]Moehle, E. A., Shen, K., & Dillin, A. (2019). Mitochondrial proteostasis in the context of cellular and organismal health and aging. Journal of Biological Chemistry, 294(14), 5396–5407. https:///10.1074/jbc.tm117.000893 [2]Agarwal, A., Gupta, S., & Sharma, R. K. (2005). Role of oxidative stress in female reproduction. Reproductive Biology and Endocrinology, 3(1). https:///10.1186/1477-7827-3-28 [3]Kühlbrandt, W. (2015). Structure and function of mitochondrial membrane protein complexes. BMC Biology, 13(1). https:///10.1186/s12915-015-0201-x [4]Loeb, L. A., Wallace, D. C., & Martin, G. M. (2005). The mitochondrial theory of aging and its relationship to reactive oxygen species damage and somatic mtDNA mutations. Proceedings of the National Academy of Sciences, 102(52), 18769–18770. https:///10.1073/pnas.0509776102 [5]Dai, D. F., Chen, T., Johnson, S. C., Szeto, H., & Rabinovitch, P. S. (2012). Cardiac Aging: From Molecular Mechanisms to Significance in Human Health and Disease. Antioxidants & Redox Signaling, 16(12), 1492–1526. https:///10.1089/ars.2011.4179 [6]Rodríguez-Nuevo, A., Torres-Sanchez, A., Duran, J. M., de Guirior, C., Martínez-Zamora, M. A., & B?ke, E. (2022b). Oocytes maintain ROS-free mitochondrial metabolism by suppressing complex I. Nature, 607(7920), 756–761. https:///10.1038/s41586-022-04979-5 [7]Hertig, A. T., & Adams, E. C. (1967). STUDIES ON THE HUMAN OOCYTE AND ITS FOLLICLE. Journal of Cell Biology, 34(2), 647–675. https:///10.1083/jcb.34.2.647 [8]Stroud, D. A., Surgenor, E. E., Formosa, L. E., Reljic, B., Frazier, A. E., Dibley, M. G., Osellame, L. D., Stait, T., Beilharz, T. H., Thorburn, D. R., Salim, A., & Ryan, M. T. (2016). Accessory subunits are integral for assembly and function of human mitochondrial complex I. Nature, 538(7623), 123–126. https:///10.1038/nature19754 [9]Sieber, M., Thomsen, M., & Spradling, A. (2016). Electron Transport Chain Remodeling by GSK3 during Oogenesis Connects Nutrient State to Reproduction. Cell, 164(3), 420–432. https:///10.1016/j.cell.2015.12.020 |
|
|
