隨著對疾病認識的不斷加深，腫瘤的治療模式也在發(fā)生變革，個體化精準治療模式逐漸成為主流。在非小細胞肺癌（NSCLC）領域，近年來興起的免疫療法為患者的治療帶來革命性突破。在剛剛召開的2022年世界肺癌大會（WCLC）上，又有多項NSCLC免疫治療相關(guān)研究發(fā)布。與此同時，國內(nèi)首個PD-1免疫抑制劑聯(lián)合化療用于晚期NSCLC一線治療的Ⅲ期臨床研究ORIENT-11的最終總生存期（OS）數(shù)據(jù)也正式發(fā)表^[1]?！灸[瘤資訊】特別邀請中山大學腫瘤防治中心張力教授分享NSCLC免疫治療研究最新進展、ORIENT-11研究成果以及未來探索方向。 

NSCLC免疫治療研究飛速發(fā)展，呈現(xiàn)出百花齊放的局面

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張力教授：在今年的WCLC上，NSCLC免疫治療探索的一個重要方向是從晚期向早期推進，因為NSCLC患者的免疫功能與疾病進展有很大相關(guān)性，腫瘤分期越早，免疫治療的作用就越明顯。實際上，無論是新輔助治療還是輔助治療，我們都看到早期免疫治療的療效要遠遠大于晚期治療。

免疫治療探索的另一個重要方向是聯(lián)合治療。目前NSCLC免疫治療仍然以PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑為主，近年來出現(xiàn)了一些新型聯(lián)合治療策略，如PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合其他免疫檢查點抑制劑，CheckMate 227研究使用PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療晚期NSCLC獲得成功。另外抗體偶聯(lián)藥物(ADC)是現(xiàn)在研究的熱點，未來可以嘗試PD-1/PD-L1抑制劑與ADC藥物的聯(lián)合。

此外，我國驅(qū)動基因陽性特別是EGFR突變陽性的NSCLC患者比例比較高，這部分患者接受一線靶向治療的客觀緩解率(ORR)通常超過50%，而目前一線免疫治療很難達到這樣的水平。但是必須強調(diào)的是，腫瘤的異質(zhì)性導致其無法通過靶向治療達到根治，無論靶向治療的療效如何，都不可避免地在一段時間后出現(xiàn)耐藥。對于驅(qū)動基因陽性晚期NSCLC患者，在靶向治療耐藥以后，是否有免疫治療機會，能否將免疫治療與常規(guī)化療聯(lián)合使用是大家關(guān)注的重要方向。

ORIENT-11研究結(jié)果更新，信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療亞裔患者的中位OS長達24.2 個月

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張力教授：ORIENT-11研究是一項評估信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于晚期NSCLC一線治療有效性和安全性的隨機、雙盲、Ⅲ期對照臨床研究。研究在中期分析時達到了無進展生存期(PFS)研究終點。近期研究更新的OS數(shù)據(jù)在《肺癌》(Lung Cancer)上發(fā)表，顯示信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞+鉑類方案的中位OS顯著優(yōu)于對照組(24.2個月vs 16.8個月；HR=0.65；95%CI 0.50-0.85)。也就是說，與單純化療相比，信迪利單抗聯(lián)合化療降低了35%的死亡風險，中位OS延長了近8個月，這是一個非常好的結(jié)果。

此前ORIENT-11研究OS數(shù)據(jù)在《胸部腫瘤學雜志》(J Thorac Oncol)發(fā)表時，該雜志編輯給予了非常高的評價，因為評估帕博利珠單抗用于晚期非鱗NSCLC一線治療療效的KEYNOTE-189研究只納入了不足3%的亞裔患者，而ORIENT-11研究首次在亞裔患者中證明了PD-1抑制劑聯(lián)合化療一線治療的PFS和OS獲益,而且研究經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)評審，沒有任何科學性問題，為亞裔晚期非鱗NSCLC患者一線標準治療提供了一個非常完美的循證醫(yī)學證據(jù)。

此外，ORIENT-11還對腫瘤微環(huán)境進行了研究。既往研究發(fā)現(xiàn)，對于PD-L1陰性或腫瘤突變負荷(TMB)低的患者，免疫聯(lián)合化療療效仍然優(yōu)于化療，這意味著使用PD-L1和TMB作為預測療效的生物標志物的模式并不完善。在本研究中，我們使用RNA測序?qū)δ[瘤周圍淋巴細胞進行了分析，發(fā)現(xiàn)主要組織相容性復合體(MHC)Ⅱ類相關(guān)基因高表達的患者能從信迪利單抗聯(lián)合化療中獲益。目前對于MHC-Ⅱ類相關(guān)基因的研究越來越多，未來我們將進一步探索簡便易行的RNA測序方法，為其在臨床上的應用打好基礎。

免疫治療顯著改善了晚期NSCLC患者生存，未來需進一步提升免疫治療獲益

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張力教授：近年來，在國內(nèi)制藥企業(yè)和研究機構(gòu)的共同努力下，國內(nèi)有多個PD-1/PD-L1抑制劑獲批上市并進入醫(yī)保，大大地提升了免疫治療的可及性，為越來越多的患者帶來長生存，特別是部分患者免疫治療的拖尾現(xiàn)象非常明顯，生存期超過5年。既往單純化療帶來的5年生存率不超過5%,而在目前免疫治療長生存數(shù)據(jù)主要來自二線治療的情況下，晚期NSCLC患者的5年生存率已經(jīng)達到15%左右，較化療提高了3倍。

但是另一方面，目前真正能夠從免疫治療中獲益的人群仍然較少，免疫治療帶來的生存改善有限。如何從熱腫瘤中篩選出能夠真正獲益的人群，以及能否通過放射治療、溶瘤病毒等手段將冷腫瘤變成熱腫瘤，讓更多患者從免疫治療中獲益，還有能否通過新型聯(lián)合治療，以及其他免疫治療，包括實體瘤CAR-T療法、NK細胞療法和腫瘤疫苗等手段，讓患者的生存時間更長，是我們正在努力探索的方向。

參考文獻

[1] Zhang L, Wang Z, Fang J, et al. Final overall survival data of sintilimab plus pemetrexed and platinum as First-Line treatment for locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC in the Phase 3 ORIENT-11 study. Lung Cancer. 2022 ;171:56-60.