眾所周知，同一種藥，效果會因人而異，甚至因性別而異。就像許多對男性有效的藥物，對女性可能就沒效果。同樣，人對藥物的反應(yīng)也會存在“性別差異”。這句話聽起來似乎是個病句，但實(shí)際上它就發(fā)生在實(shí)驗(yàn)動物中。

氯胺酮（KET）是一種強(qiáng)力和快速生效的麻醉劑。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，它還是一種理想的抗抑郁藥物，可以在幾小時內(nèi)產(chǎn)生抗抑郁效果。

美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)系 Todd Gould 教授實(shí)驗(yàn)室中的大多數(shù)研究人員是女性。當(dāng)她們在小鼠中重復(fù)氯胺酮的研究時，實(shí)驗(yàn)結(jié)果往往以藥物無效而告終；而當(dāng)男性實(shí)驗(yàn)人員對小鼠進(jìn)行同樣的操作時，氯胺酮的抗抑郁效果就能在小鼠中持續(xù)發(fā)揮作用。為此，該團(tuán)隊還詢問了同領(lǐng)域的其他實(shí)驗(yàn)室，也發(fā)現(xiàn)了同樣的問題：小鼠在男性實(shí)驗(yàn)人員面前通常表現(xiàn)得更加恐懼和緊張；而在女性實(shí)驗(yàn)人員面前要放松和安逸得多。

然而，小鼠面對不同性別的人的這種行為反應(yīng)是否真的會影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果還是一個懸而未決的問題。此外，氯胺酮在一些人類患者中，也存在無法產(chǎn)生抗抑郁效果的問題。

Todd Gould 教授實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合 Scott Thompson 副教授等人在 Nature 子刊 Nature Neuroscience 上發(fā)表了題為：Experimenters’ sex modulates mouse behaviors and neural responses to ketamine via corticotropin releasing factor 的研究論文。

這項最新研究證實(shí)，人類實(shí)驗(yàn)者的性別會影響給予小鼠氯胺酮及其生物活性代謝物后的行為和反應(yīng)。該研究還發(fā)現(xiàn)，小鼠大腦中一個特定區(qū)域是氯胺酮發(fā)揮藥效的關(guān)鍵，并確定了這種作用背后的機(jī)制，從而為對氯胺酮治療沒有反應(yīng)的人類患者提供了策略。

不能復(fù)制的實(shí)驗(yàn)結(jié)果很可能是由于一些未知的實(shí)驗(yàn)變量沒有得到控制。然而，實(shí)驗(yàn)者的性別很少被認(rèn)為是一個可以影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的生物學(xué)變量，通常也不會被考慮在內(nèi)。但為了獲得可行的數(shù)據(jù)以推進(jìn)研究進(jìn)展，Todd Gould 教授團(tuán)隊決定系統(tǒng)地記錄這些現(xiàn)象并調(diào)查原因。

在這項新研究中，他們首先對小鼠進(jìn)行了觀察：擺在小鼠面前的是擦拭過女性或男性皮膚（肘窩、腕部和耳后）的拭子，小鼠會更喜歡接觸哪一種拭子呢。結(jié)果顯示，雄性與雌性小鼠始終都表現(xiàn)出對帶有女性氣味拭子的偏好。

這種偏好可能是嗅覺驅(qū)動的，因?yàn)樵诒莾?nèi)使用硫酸鋅導(dǎo)致嗅覺障礙的小鼠中沒有觀察到這種偏好。此外，當(dāng)讓小鼠在用水潤濕的拭子（對照氣味）和接觸過女性或男性皮膚的拭子之間進(jìn)行選擇時，小鼠對接觸過男性的拭子表現(xiàn)出厭惡；而對接觸過女性的拭子表現(xiàn)出偏好。

同樣，小鼠對男性實(shí)驗(yàn)者穿過的T恤表現(xiàn)出回避；而對女性實(shí)驗(yàn)者穿過T恤表現(xiàn)出偏好。

Todd Gould 教授表示，與人類相比，小鼠的嗅覺以及它們對信息素（可通過空氣傳播的激素）更加敏感，所以它們對各種氣味的反應(yīng)不同也就不足為奇了。

接下來，研究人員評估了實(shí)驗(yàn)者的性別對小鼠對氯胺酮給藥后反應(yīng)的影響。通過在多個實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，被男性實(shí)驗(yàn)者在生物安全柜內(nèi)治療的小鼠對氯胺酮產(chǎn)生了反應(yīng)。

然后，研究人員調(diào)查了幾個參與調(diào)節(jié)氯胺酮反應(yīng)的潛在因素以確定動物這種行為背后的機(jī)制。他們最終發(fā)現(xiàn)人類男性氣味引起的厭惡和壓力敏感性是由投射到小鼠海馬區(qū) CA1 的內(nèi)嗅皮層（EC）中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）神經(jīng)元的激活所介導(dǎo)的，該區(qū)域此前已被認(rèn)為與抑郁癥有關(guān)；因此，CRF EC-CA1 通路的激活是氯胺酮抗抑郁作用的重要決定因素。

研究人員認(rèn)為，氯胺酮聯(lián)合 CRF 受體激動劑可能是一種治療情緒障礙的新方法。隨后，一名女性實(shí)驗(yàn)者在生物安全柜內(nèi)給予小鼠氯胺酮的同時給它們注射了 CRF，結(jié)果顯示，小鼠對氯胺酮產(chǎn)生了如服用抗抑郁藥一樣的反應(yīng)。

該研究第一作者、Todd Gould 實(shí)驗(yàn)室的前博士后 Polymnia Georgiou 表示，有些人的 CRF 水平可能較高或較低，如果能用一些與 CRF 相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行治療，也許可以誘導(dǎo)氯胺酮的作用，以讓那些對氯胺酮抗抑郁治療反應(yīng)不好的人產(chǎn)生反應(yīng)。另外，氯胺酮的抗抑郁效果通常會持續(xù)1到3天，但通過聯(lián)合 CRF 給藥，有可能延長抗抑郁的效果，使其持續(xù)更長時間。

這些令人興奮的新發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了基礎(chǔ)研究的重要性，并為未來的臨床創(chuàng)新奠定了基礎(chǔ)。發(fā)現(xiàn)被研究的小鼠與給藥實(shí)驗(yàn)者性別之間存在一種意想不到的相互作用，突顯了評估意外效應(yīng)的重要性。