結直腸癌是西方世界最常見的癌癥形式之一，特別是在50歲以上的人中。僅在瑞士，每年就有約4500名患者被診斷出患有這種疾病。近幾十年來的重大治療進展已大大降低了死亡率，但科學家們?nèi)栽谂α私鈱е履[瘤形成的分子異常情況。診斷結直腸癌可能很困難，因為癥狀通常在這種疾病進展到晚期時才會出現(xiàn)---這時缺乏有效的治療方案。

當結腸或直腸內(nèi)壁細胞的DNA發(fā)生改變導致細胞增殖并成為腫瘤時，就會發(fā)生結腸癌。早前的一項在丹麥進行的研究（下稱丹麥研究）分析了300多名丹麥結直腸癌患者的腫瘤。為了更好地了解這種疾病的潛在產(chǎn)生機制，來自瑞士洛桑聯(lián)邦理工學院的研究人員梳理了來自那項丹麥研究的數(shù)據(jù)。他們發(fā)現(xiàn)，一些腫瘤含有一個促進癌細胞生長和轉移潛力的基因。這一發(fā)現(xiàn)可能會導致更準確的診斷，并最終導致針對該基因所表達的蛋白的個性化治療。相關研究結果于2022年8月20日發(fā)表在Nature Communications期刊上，論文標題為“Transposon-activated POU5F1B promotes colorectal cancer growth and metastasis”。

論文共同通訊作者、洛桑聯(lián)邦理工學院病毒學與遺傳學實驗室的Didier Trono博士及其團隊專門研究轉座子，即基因組DNA中的轉座因子，其功能有點像病毒。轉座子一直是人類基因組的一個特征，可以影響某些類型基因的表達。通過使用復雜的分析方法研究結腸直腸癌細胞中的轉座子，Trono團隊發(fā)現(xiàn)轉座子的異常激活引發(fā)了POU5F1B基因的表達，并且這個基因的表達與最嚴重的結直腸瘤有關。

論文共同通訊作者、Trono實驗室研究員Laia Simó Riudalbas說，“我們?nèi)缃裰溃绻Y直腸癌患者的腫瘤表達了POU5F1B基因，很可能會有嚴重的后果。這些患者的生存率低于腫瘤不表達該基因的患者?！?/p>

POU5F1B是一種致癌基因

來自那項丹麥研究的數(shù)據(jù)顯示POU5F1B基因存在于65%的癌細胞中，但在周圍的非癌組織中只有3.8%。Simó Riudalbas說，“這是一個特別有趣的、出乎意料的生物學發(fā)現(xiàn)。我們?nèi)匀徊恢肋@個基因有什么生理上的作用（如果有的話）。它只存在于人類和大型猿類中?！边@些作者認為，POU5F1B的致癌性來自于它所表達的蛋白傾向于與在癌細胞的形成和機械性能中發(fā)揮著重要作用的其他蛋白相互作用。

POU5F1B與OCT4不同。圖片來自Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-32649-7。

除了在體外研究細胞外，Simó Riudalbas還在實驗室小鼠身上進行了實驗，以研究POU5F1B如何作為一種致癌基因發(fā)揮作用。她將兩種類型的人類癌細胞---一種類型表達該基因，另一種類型不表達它---移植到小鼠身上。她說，“對我們來說，在這項新研究中使用小鼠是非常重要的，因為我們把這種疾病放在具體的背景中來回答非常具體的問題。在體外培養(yǎng)的癌細胞已被顯著轉化，這使得它們與真實世界的腫瘤極為不同。它們還在完全不同的環(huán)境中生長，比如，沒有激素刺激等因素?！?/p>

有望產(chǎn)生醫(yī)學影響

這些研究發(fā)現(xiàn)對治療癌癥有一些影響。首先，如果醫(yī)生能夠在活檢過程中檢測到腫瘤細胞中的POU5F1B，他們就可以進行更快和更積極的治療。其次，由于該基因所表達的蛋白在“正?！背赡耆说慕M織中很少被發(fā)現(xiàn)---考慮到一些完全健康的人根本沒有該基因，它是高度靶向治療的良好候選對象。Simó Riudalbas說，“我們越能使一種藥物只與癌細胞發(fā)生作用，它對身體其他部位的毒性就越小。下一步將是確定抑制POU5F1B的方法”。更重要的是，由于該基因在其他類型的腫瘤中表達，為結直腸癌開發(fā)的治療方法最終也可用于其他類型的癌癥。

Simó Riudalbas正在繼續(xù)她的研究，以解開POU5F1B作為一個致癌基因的具體機制，目的是找到一種能夠損害它、破壞它的穩(wěn)定性或使它失活的藥物。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Laia Simó-Riudalbas et al. Transposon-activated POU5F1B promotes colorectal cancer growth and metastasis. Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-32649-7.