|
腸上皮屏障損傷在炎癥性腸?。↖BD）細胞和分子發(fā)病機制研究中備受關(guān)注。腸上皮屏障結(jié)構(gòu)和功能的完整性依賴穩(wěn)定更新的上皮細胞和具有正常功能的細胞旁通路。膽汁酸是肝臟中膽固醇分解的最終產(chǎn)物，主要通過法尼醇X受體（FXR）和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1（TGR5）調(diào)節(jié)機體能量代謝和免疫功能等。已有研究表明，膽汁酸是腸上皮屏障功能的重要調(diào)控物質(zhì)，但內(nèi)在機制尚不清晰。
中國科學(xué)院上海藥物研究所、上海中醫(yī)藥大學(xué)龍華醫(yī)院與美國國立衛(wèi)生研究院合作，在腸道上皮屏障修復(fù)的跨器官調(diào)控機制研究中取得重要進展。相關(guān)研究成果以Hepatic cytochrome P450 8B1 and cholic acid potentiate intestinal epithelial injury in colitis by suppressing intestinal stem cell renewal為題，在線發(fā)表在Cell Stem Cell上。
研究發(fā)現(xiàn)，活動期IBD患者和結(jié)腸炎小鼠體內(nèi)膽汁酸代謝紊亂，膽酸（CA）水平顯著上調(diào)，且肝臟膽汁酸經(jīng)典合成途徑代謝酶CYP8B1出現(xiàn)過度活化。外源補充CA或過表達CYP8B1均能夠加重小鼠IBD表型、損傷腸道屏障及其修復(fù)功能，而干擾CYP8B1的表達則可促進腸道炎癥緩解，恢復(fù)腸上皮再生能力。
隱窩腸道干細胞（Lgr5+ ISC）的自我更新在維持腸穩(wěn)態(tài)、抵御微生物入侵中發(fā)揮重要作用。為剖析CYP8B1-CA代謝軸影響腸干細胞（ISC）更新的機制，研究分離結(jié)腸炎小鼠的腸道隱窩和ISC進行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)病理濃度的CA顯著減弱結(jié)腸炎小鼠隱窩中類器官的出芽和傳代能力，并直接抑制Lgr5+ ISC的增殖（圖1）。
進一步的RNA-Seq和代謝組學(xué)分析中發(fā)現(xiàn)，CA可抑制結(jié)腸炎小鼠隱窩的脂肪酸氧化（FAO）過程及PPARα信號通路。研究通過腸特異性敲除Pparα的結(jié)腸炎小鼠證實了CYP8B1-CA代謝軸通過抑制PPARα介導(dǎo)的FAO，削弱Lgr5+ ISC的更新能力，加重腸道屏障損傷。研究應(yīng)用FXR激動劑奧貝膽酸（OCA）間接抑制結(jié)腸炎小鼠體內(nèi)CYP8B1的活性，可促進其Lgr5+ ISC的增殖和傳代能力，驗證了肝臟FXR-CYP8B1-CA代謝軸在IBD中的重要作用。
 圖1.CA直接抑制Lgr5+ ISC的增殖
該研究發(fā)現(xiàn)在炎癥性腸病狀態(tài)下，CYP8B1異?；罨?dǎo)致其產(chǎn)物CA積累，遠程抑制隱窩基底部ISC的自我更新，阻止腸上皮屏障修復(fù)。該研究提出了肝臟FXR和CYP8B1有望成為“腸病肝治”的新靶標，并發(fā)現(xiàn)了FXR激動劑能夠兼顧調(diào)節(jié)炎癥和修復(fù)受損的腸上皮屏障，因而FXR的激動劑有望成為更有前景的IBD治療藥物。。
  |
|
|
