阿爾茨海默?。ˋD）是引起老年人認(rèn)知障礙的最常見原因。AD不僅為患者及其家庭造成痛苦，同時(shí)也會(huì)造成明顯的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，隨著我國(guó)社會(huì)進(jìn)入老齡化，這一問(wèn)題會(huì)愈發(fā)明顯。遺憾的是目前缺少簡(jiǎn)便可靠的AD診斷方法，治療AD的有效手段更是捉襟見肘。

為了能夠及早發(fā)現(xiàn)AD的蛛絲馬跡，許多研究者致力于發(fā)掘AD相關(guān)的早期診斷依據(jù)。目前為止，比較可信的指標(biāo)有腦脊液中的生化標(biāo)志物和大腦的影像學(xué)結(jié)果。但上述方式費(fèi)時(shí)費(fèi)力費(fèi)錢，取腦脊液還需要有創(chuàng)操作，因此很難用于篩查AD。

此外，AD和其它類型癡呆的臨床癥狀、病理表現(xiàn)以及生物學(xué)標(biāo)記有一定重合，即便完成上述檢查也未必能夠及時(shí)診斷AD。因此，尋找方便可靠的診斷依據(jù)對(duì)于及早發(fā)現(xiàn)和治療AD有著重要意義。

不同疾病會(huì)引起人體內(nèi)生化代謝途徑的細(xì)微變化，通過(guò)分析代謝產(chǎn)物，有可能會(huì)找到指向特定疾病的線索，所以部分科學(xué)家將早期診治AD的希望寄托在了代謝產(chǎn)物上。此前已有研究顯示外周血的代謝產(chǎn)物變化可能與AD相關(guān)[1]，但尚無(wú)研究證實(shí)這些變化對(duì)于AD發(fā)病的預(yù)測(cè)能力。

近期，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的賈龍飛副教授及其團(tuán)隊(duì)在Alzheimer’s & Dementia上發(fā)表了最新研究成果。他們發(fā)現(xiàn)在外周血中有11種代謝產(chǎn)物的變化僅出現(xiàn)于AD患者，能夠有效鑒別AD和其它類型癡呆[2]。這種全新的方法無(wú)創(chuàng)、成本低，為診斷AD帶來(lái)新的思路。

論文首頁(yè)截圖

研究人員采用了三組臨床數(shù)據(jù)用于研究的不同階段。

第一組數(shù)據(jù)來(lái)自北京的55名研究對(duì)象（AD患者組28人，健康對(duì)照組27人），用于篩查與AD相關(guān)的代謝產(chǎn)物變化。AD患者組與健康對(duì)照組平均年齡和性別比例沒(méi)有顯著差異。與此同時(shí)，AD組的APOEε4等位基因頻率、MMSE評(píng)分、Aβ42/T-tau/P-tau水平均高于對(duì)照組（下圖）。

之后他們分析了AD組和對(duì)照組的代謝組學(xué)結(jié)果。在外周血檢測(cè)出的847種代謝產(chǎn)物中，結(jié)果顯示在AD組中有7種物質(zhì)出現(xiàn)升高（下圖紅色標(biāo)記），77種出現(xiàn)下降（下圖綠色標(biāo)記）?；诖x組學(xué)結(jié)果，研究者們選取了10種下降最明顯的以及7種升高的代謝產(chǎn)物用于下一階段的分析。

研究者們進(jìn)一步分析上述變化明顯的代謝產(chǎn)物是否能夠協(xié)助診斷AD。

第二組數(shù)據(jù)來(lái)自山東、河南和廣西的共185名研究對(duì)象（AD患者組93人，健康對(duì)照組92人），代謝組學(xué)結(jié)果與第一組相同。納入年齡、性別和受教育年限因素后，結(jié)果顯示，甘油磷酸膽堿、天冬氨酸等4種代謝產(chǎn)物水平升高，己酰肉堿、4-癸烯酰肉堿等7種代謝產(chǎn)物水平降低，且這些變化均與AD明確相關(guān)（如下圖）。

升高的代謝產(chǎn)物有：甘油磷酸膽堿（A），天冬氨酸（B），羥基棕櫚酸（C），膽堿（D）；降低的代謝產(chǎn)物有：己酰肉堿（E），4-癸烯酰肉堿（F），十四烷二烯肉堿（G），胡椒堿（H），癸酰肉堿（I），左旋乙酰肉堿（J），5-羥色胺（K）

進(jìn)一步通過(guò)ROC分析發(fā)現(xiàn)，這11種物質(zhì)變化總體結(jié)果的曲線下面積（AUC）值達(dá)到了0.97，顯示能夠有效區(qū)分AD組和對(duì)照組（下圖左）。此外，每種單一物質(zhì)的AUC值在0.63-0.73之間，即某一種代謝產(chǎn)物區(qū)分AD的能力較弱（下圖右）。上述結(jié)果說(shuō)明這11種代謝產(chǎn)物中的某一種變化對(duì)于診斷AD的幫助較小，而它們的組合能夠有效幫助從正常人群中診斷AD。

臨床診斷AD需要和其它癡呆類型仔細(xì)鑒別，如血管性癡呆（VaD），帕金森病癡呆（PDD），行為變異型額顳葉癡呆（bvFTD）和路易體癡呆（DLB）。因此研究者們收集了來(lái)自北京的357個(gè)研究對(duì)象的數(shù)據(jù)，根據(jù)不同癡呆類型進(jìn)一步分組（AD組76人，VaD組50人，PDD組52人，bvFTD組52人，DLB組51人，健康對(duì)照組76人），用于驗(yàn)證上述代謝產(chǎn)物是否能夠?qū)D與其他癡呆有效區(qū)分開來(lái)。

結(jié)果顯示，上述11種代謝產(chǎn)物大多數(shù)僅在AD患者中出現(xiàn)改變，且變化趨勢(shì)與之前結(jié)果一致（下圖）。其他類型癡呆也另有各自的特征變化，例如：甘油磷酸膽堿在PDD患者中升高（A），天冬氨酸在DLB患者中升高（B），膽堿在VaD患者中升高（D），以及5-羥色胺在VaD和bvFTD患者中升高（K）。

ROC分析結(jié)果顯示這11中代謝產(chǎn)物的變化組合能夠有效區(qū)分AD和對(duì)照組（下圖A），AD和非AD（下圖B），以及AD和其他類型癡呆（下圖C）。

綜上，這11種代謝產(chǎn)物的組合能夠準(zhǔn)確從正常人群中診斷AD患者，且能夠明確區(qū)分AD患者與其他類型的癡呆患者。這種簡(jiǎn)便可行的方法在臨床中可以用于AD的鑒別診斷，方便對(duì)患者的及早診治。此外，也可以用來(lái)從正常群體中發(fā)現(xiàn)AD患者，甚至可能用于大規(guī)模老齡人群中的AD篩查， 有效減輕家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)。讓我們期待關(guān)于此研究更多的可靠證據(jù)，以及未來(lái)更廣泛的實(shí)際應(yīng)用吧。

參考文獻(xiàn)： 

1. Mapstone, M., et al., What success can teach us about failure: the plasma metabolome of older adults with superior memory and lessons for Alzheimer's disease. Neurobiol Aging, 2017. 51: p. 148-155.

2. Jia, L., et al., A metabolite panel that differentiates Alzheimer's disease from other dementia types. Alzheimers Dement, 2022. 18(7): p. 1345-1356.