6月14日，腫瘤免疫療法先驅(qū)、耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳列平教授與Tae Kon Kim、Esten N. Vandsemb及Roy S. Herbst三位科學(xué)家在Nature Reviews Drug Discovery雜志上發(fā)表了題為“Adaptive immune resistance at the tumour site: mechanisms and therapeutic opportunities”的Perspective文章，討論了為什么定義腫瘤部位的適應(yīng)性免疫抵抗（AIR）機制應(yīng)該是指導(dǎo)未來藥物開發(fā)的關(guān)鍵焦點，以及改善當(dāng)前癌癥治療的實用方法有哪些。 

免疫反應(yīng)可以識別、響應(yīng)并消滅癌細(xì)胞。然而，在癌癥發(fā)展過程中，各種細(xì)胞和分子機制發(fā)展（尤其是在腫瘤部位），以適應(yīng)免疫環(huán)境的變化，并最終克服免疫攻擊，使癌細(xì)胞持續(xù)生長。這些機制統(tǒng)稱為適應(yīng)性免疫抵抗(adaptive immune resistance，AIR)，是癌細(xì)胞經(jīng)過長期適應(yīng)的結(jié)果。

目前的腫瘤免疫治療主要是基于抗PD-1/PD-L1療法（阻斷PD-L1與PD-1結(jié)合的療法），這類療法已經(jīng)在晚期人類癌癥（尤其是難治性實體瘤）的治療中處于中心地位，已有明確的臨床證明表明，抗PD-1/PD-L1療法是有效的，甚至可以治愈一部分患者。不過，總體來看，能夠獲益于這類療法的患者比例依然有限，據(jù)估計，平均25%的實體瘤患者對當(dāng)前的抗PD-1/PD-L1療法有響應(yīng)，因此制藥行業(yè)、臨床醫(yī)生和學(xué)術(shù)研究人員也一直致力于改善這種療法的療效，最主要的策略是“聯(lián)合治療”，然而，到目前為止，這些努力只換來了微小的進展。

在這篇Perspective中，作者們希望傳達這樣一個觀點：在癌癥患者亞群中發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)的適應(yīng)性免疫抵抗(AIR)機制將指導(dǎo)未來更有效的癌癥免疫治療，而不是像現(xiàn)在這樣把精力投入到無窮無盡的聯(lián)合臨床試驗中。

AIR的分類

這篇文章基于腫瘤免疫微環(huán)境(tumour immune microenvironment，TIME)提出了4種不同的人類癌癥類型，具體基于PD-L1的表達和TILs(腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞, 主要基于CD8+T細(xì)胞)的存在分為：

I型：PDL1?/TIL?，即PD-L1陰性，無TILs的腫瘤；

II型：PDL1+/TIL+，即PD-L1陽性，有TILs存在的腫瘤；

III型：PDL1?/TIL+，即PD-L1陰性，有TILs存在的腫瘤；

IV型：PDL1+/TIL?，即PD-L1陽性，無TILs的腫瘤。

這4種不同的腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)類型可能與潛在的適應(yīng)性免疫抵抗(AIR)機制有關(guān)。

——原發(fā)性耐藥

II型腫瘤（PDL1+/TIL+）被寄予響應(yīng)抗PD-1/PD-L1療法的厚望，在黑色素瘤、肺癌和膀胱癌中，與PD-L1?腫瘤相比，PD-L1+腫瘤與抗PD-1/PD-L1療法的更高應(yīng)答率相關(guān)。不幸的是，TILs的存在，尤其是CD8+T細(xì)胞的存在，還沒有被用作預(yù)測生物標(biāo)志物來選擇患者。因此，PD-L1+腫瘤包括在TIME II型和IV型中，由于IV型腫瘤不存在T細(xì)胞浸潤，預(yù)期不會對抗PD-1/PD-L1療法有響應(yīng)，因此，抗PD-1/PD-L1療法的原發(fā)性耐藥不能僅根據(jù)PD-L1陽性來確定，如果是這樣，那將是不準(zhǔn)確的。

雖然TILs的存在似乎是必要的，但目前仍不清楚是哪些關(guān)鍵的細(xì)胞成分（以及TILs上分子組成）決定了原發(fā)性耐藥。腫瘤微環(huán)境（TME）中CD8+和TH1細(xì)胞的存在始終與更好的預(yù)后相關(guān)，這些細(xì)胞可能是預(yù)防原發(fā)性耐藥的必要細(xì)胞成分。然而，其他TILs成分包括CD4+T細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞、NKT細(xì)胞、B細(xì)胞、Treg細(xì)胞、γδ T細(xì)胞以及先天淋巴細(xì)胞亞群在TME中的作用尚不清楚。對II型TIME的細(xì)胞和分子的綜合分析將有助于我們鑒定對抗PD-1/PD-L1療法原發(fā)性耐藥的高風(fēng)險患者。

——獲得性耐藥

四分之一到三分之一的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者最初對抗PD-1/PD-L1療法有反應(yīng)，隨著時間的推移復(fù)發(fā)。在肺癌中也觀察到類似的復(fù)發(fā)。因此，這些患者表現(xiàn)出對抗PD-1/PD-L1療法的獲得性耐藥。目前還沒有明確的生物標(biāo)志物或臨床標(biāo)準(zhǔn)來預(yù)測復(fù)發(fā)，也沒有報道收集大量病例來論證抗PD-1/PD-L1療法獲得性耐藥的共同機制。這在臨床實踐中是一個緊迫的挑戰(zhàn)。

臨床觀察為獲得性耐藥可能的潛在機制提供了一些線索，獲得性耐藥的患者仍然可能是PD-L1和PD-1表達陽性(這是浸潤T細(xì)胞激活表型的標(biāo)志)。有趣的是，在某些情況下，復(fù)發(fā)患者在停止治療一段時間或化療后，可以重新獲得對抗PD-1/PD-L1療法的反應(yīng)。在這些病例中，獲得性耐藥不能用歸因于腫瘤抗原突變或丟失引起的變異來解釋。然而，腫瘤細(xì)胞可能會發(fā)生內(nèi)在變化，從而降低對免疫攻擊的敏感性。

在一小部分復(fù)發(fā)患者中，功能喪失突變與獲得性耐藥相關(guān)，如JAK1和JAK2的功能喪失突變和β2-微球蛋白(β2m)基因B2M的截斷突變。這些突變與抗PD-1/PD-L1療法的不良響應(yīng)有關(guān)，因為干擾素信號介導(dǎo)的癌細(xì)胞死亡需要JAK通路的激活，而B2M的突變會降低主要組織相容性復(fù)合體(MHC) I類的表達。這些突變與抗PD-1/PD-L1療法的響應(yīng)不良有關(guān)，因為干擾素信號介導(dǎo)的癌細(xì)胞死亡需要JAK通路的激活，而B2M的突變會降低主要組織相容性復(fù)合體(MHC) I類的表達。然而，盡管這些關(guān)于免疫相關(guān)分子功能喪失的報告提供了獲得性耐藥甚至原發(fā)性耐藥的可信例子，但這些事件的發(fā)生頻率很低，其因果關(guān)系仍有待確定。其他抑制分子的上調(diào)也已被報道為獲得性耐藥的潛在機制，如T細(xì)胞抑制性受體HAVCR2（也被稱為TIM3）的表達增加。

——靶點缺失耐藥

由于抗PD-1/PD-L1療法是通過阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用來起作用的，所以在理論上，TME中缺乏其中一種或兩種蛋白的表達將不允許這種療法發(fā)揮作用。缺乏PD-1或PD-L1表達的腫瘤都被歸類為“靶點缺失”，因此，觀察到I、III和IV型TIME患者對抗PD-1/PD-L1療法響應(yīng)較差并不奇怪。而靶點缺失耐藥發(fā)生在60%–85%的實體瘤中（表1）。這就是為什么只有一小部分患者對抗PD-1/PD-L1療法有響應(yīng)的主要原因。

表1 不同類型癌癥中腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）類型總結(jié)

值得一提的是，這篇文章強調(diào)，目前這樣的TIME分類僅僅只是個開始，隨著導(dǎo)致AIR的新分子途徑的發(fā)現(xiàn)以及對腫瘤微環(huán)境中免疫應(yīng)答狀態(tài)的了解不斷增加，預(yù)計將建立上述四種主要類型的進一步亞型，以準(zhǔn)確預(yù)測患者對免疫治療的應(yīng)答。

當(dāng)前的聯(lián)合療法

目前，在探索免疫療法與其他藥物聯(lián)合治療的臨床試驗中，抗PD-1/PD-L1療法是最常見的支柱，成千上萬的臨床試驗正在進行中，以研究與抗PD-1/PD-L1療法可能的聯(lián)合效果。2017年9月，共有1502項臨床試驗評估抗PD-1/PD-L1療法聯(lián)合治療，4年后，調(diào)查抗PD-1/PD-L1療法的活躍臨床試驗多達4,897項，其中，超80%涉及聯(lián)合治療。

在研的各種組合中，化療、抗CTLA-4療法以及靶向治療是最常見的三個合作伙伴。隨著臨床試驗激增，許多臨床試驗在聯(lián)合用藥和患者人群方面存在大量重疊，跟蹤所有試驗組合、中期分析結(jié)果和最終公布的數(shù)據(jù)是一項挑戰(zhàn)。這篇文章在表2中列出了一些已發(fā)表的研究聯(lián)合免疫療法的III期臨床試驗，主要集中在聯(lián)合抗PD-1/PD-L1療法與抗CTLA-4療法、化療或靶向治療的臨床試驗。

表2 抗PD-1/PD-L1療法的代表性聯(lián)合試驗

——與抗CTLA-4療法聯(lián)合

在小鼠模型中觀察到的CTLA-4單抗與抗PD-1/PD-L1療法聯(lián)合的協(xié)同效應(yīng)被解釋為非重疊機制的結(jié)果：CTLA-4抑制劑抑制Treg細(xì)胞，啟動de novo T細(xì)胞應(yīng)答，而抗PD-1/PD-L1療法主要通過改善TME中的效應(yīng)T細(xì)胞功能發(fā)揮作用。然而，臨床結(jié)果與在小鼠腫瘤模型中觀察到的結(jié)果有很大不同。在一些試驗中，這一組合似乎最多在臨床反應(yīng)中具有附加效應(yīng)，而各種副作用，包括自身免疫相關(guān)不良事件的嚴(yán)重程度顯著增加。

——與化療聯(lián)合

眾所周知，標(biāo)準(zhǔn)化療對高度增殖細(xì)胞有廣泛的細(xì)胞毒性作用，特別是對造血和免疫系統(tǒng)。因此，系統(tǒng)性化療被認(rèn)為是免疫療法的天敵。然而，一些研究表明，某些化療藥物，如果使用得當(dāng)，可以通過消除Treg細(xì)胞來促進T細(xì)胞免疫，以及增加腫瘤細(xì)胞死亡時抗原釋放，從而能夠刺激T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。最近的結(jié)果支持通過在抗PD-1/PD-L1療法的基礎(chǔ)上增加化療來實現(xiàn)額外的抗腫瘤反應(yīng)的可能性。舉例來說，一項針對轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的III期試驗將K藥聯(lián)合化療，與僅化療治療進行了比較，結(jié)果顯示，聯(lián)合組12個月的OS(69.2%)較單獨化療組(49.4%)有所改善。無論PD-L1腫瘤表達如何，在所有組中都觀察到OS增加。在小細(xì)胞肺癌(SCLC)和三陰性乳腺癌的幾項III期臨床試驗中也觀察到了類似的結(jié)果。

盡管這些組合顯示出一定的生存優(yōu)勢，一個關(guān)鍵的問題仍然沒有解決：化療是否會損害抗PD-1/PD-L1療法，比如對免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性。為了解決這一問題，需要將抗PD-1/PD-L1療法聯(lián)合化療與抗PD-1/PD-L1療法單藥治療進行比較。另一個值得關(guān)注的問題是化療對抗PD-1/PD-L1療法的長期影響。例如，效應(yīng)T細(xì)胞可以分化為記憶細(xì)胞，這對長期免疫保護至關(guān)重要。目前，尚不清楚化療是否會對長期記憶免疫細(xì)胞的產(chǎn)生產(chǎn)生不利影響，因此更好地了解化療如何影響免疫系統(tǒng)對未來的臨床試驗至關(guān)重要。

——與靶向治療聯(lián)合

用小分子靶向細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)細(xì)胞生長或生存的信號通路已被證明對快速縮小腫瘤體積有效。然而，許多這類藥物并沒有持久的作用，這主要是由于其他代償途徑的出現(xiàn)。這一特點似乎與抗PD-1/PD-L1療法互補，抗PD-1/PD-L1療法可以產(chǎn)生長期效果，但通常需要數(shù)月的時間讓免疫細(xì)胞在TME中生存和協(xié)調(diào)它們的功能。

靶向治療既能抑制腫瘤生長，又不會對免疫系統(tǒng)造成不利影響，因此是與抗PD-1/PD-L1療法相結(jié)合的潛在選擇。在keynotes-426試驗（NCT02853331）中發(fā)現(xiàn)K藥聯(lián)合axitinib (一種小分子酪氨酸激酶抑制劑)優(yōu)于sunitinib單藥治療后（ORR 59.3% vs 35.7%；中位PFS 15.1 vs 11.1個月；出現(xiàn)≥3級毒性的病例 75.8% vs 70.6%），F(xiàn)DA批準(zhǔn)了K藥聯(lián)合axitinib治療晚期RCC。

目前，各種靶向治療與抗PD-1/PD-L1療法的組合正在臨床試驗中進行測試，包括BRAF和MEK抑制劑，EGFR、ALK、ROS1抑制劑等。

綜上，作者們認(rèn)為，目前來自數(shù)以千計的聯(lián)合療法的臨床結(jié)果并沒有提供一種療法，既能夠以理想的協(xié)同效應(yīng)（至少完全的累加效應(yīng)）來增強療效，還不會帶來更多的不良事件。與其繼續(xù)各種現(xiàn)有療法與免疫療法的組合，不如更好地理解TME背景下的基礎(chǔ)癌癥免疫學(xué)和癌癥生物學(xué)，這可能是解決問題的關(guān)鍵。

未來的聯(lián)合療法

對于未來的聯(lián)合策略，這篇文章指出了三個方向：1）改變TME；2）阻斷免疫抑制機制；3）增強T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。具體如下：

——改變TME

1、局部放療

放療可以對組織和細(xì)胞產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。除了破壞細(xì)胞外，它還會觸發(fā)先天免疫，隨后在某些情況下會促進免疫細(xì)胞浸潤到腫瘤中。腫瘤的局部放療也可能導(dǎo)致同一患者未暴露于輻射的其他腫瘤的系統(tǒng)性消退，這種觀察稱為遠(yuǎn)端效應(yīng)，歸因于受輻射腫瘤誘導(dǎo)的系統(tǒng)性免疫。然而，這種效果非常罕見（<1% 的患者）。放療還可以在腫瘤中誘導(dǎo) PD-L1 表達。在小鼠模型中觀察到了放療與抗PD-1/PD-L1療法聯(lián)合的協(xié)同抗腫瘤作用，包括放療產(chǎn)生的遠(yuǎn)端效應(yīng)與抗PD-1/PD-L1療法的協(xié)同。在與抗PD-1/PD-L1療法聯(lián)合時，放療的劑量、位置、時間等參數(shù)，以及增強放療免疫效應(yīng)的其他新工具正在被積極研究。

理論上，放療應(yīng)該適合I型和IV型TIME腫瘤患者，以產(chǎn)生de novo炎癥。在II 型和III型TIME腫瘤中不應(yīng)考慮或應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用放療，因為輻射可能會損害現(xiàn)有的TILs。

2、溶瘤病毒局部給藥

使用溶瘤病毒治療癌癥的最初原理是基于一些病毒僅在癌細(xì)胞中復(fù)制而不在正常細(xì)胞中復(fù)制這樣的事實。除了病毒固有的溶瘤特性外，很多團隊將一些修飾應(yīng)用于某些溶瘤病毒候選產(chǎn)品，以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，如插入細(xì)胞因子、重組抗體、T 細(xì)胞銜接配體和腫瘤抗原。舉例來說，talimogene laherparepvec (T-VEC) 是 1 型單純皰疹病毒的改良版本，可選擇性地在腫瘤內(nèi)復(fù)制并產(chǎn)生粒細(xì)胞 - 巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF)。T-VEC 還可觸發(fā)樹突狀細(xì)胞分化，增強抗原呈遞并促進 T 細(xì)胞活化和/或浸潤。因此，使用這類藥物（尤其是局部給藥）將“靶點缺失”型TIME（I、III 和 IV）轉(zhuǎn)化為 II 型TIME，進而使腫瘤對抗PD-1/PD-L1療法敏感是一種有吸引力的策略。

——阻斷免疫抑制

許多普遍的免疫抑制機制在體內(nèi)起作用以控制自身反應(yīng)性免疫反應(yīng)和/或過度反應(yīng)性炎癥反應(yīng)。與適應(yīng)性免疫抵抗(AIR)機制相比，這些機制不一定由癌癥甚至炎癥誘導(dǎo)或促進，而是維持正常體內(nèi)平衡所必需的。一個例子是TGFβ家族蛋白介導(dǎo)的免疫抑制。TGFβ家族分子具有廣泛的正常生理功能，從傷口愈合到細(xì)胞分化。另一個例子是 Treg 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制，包括不需要的炎癥和自身反應(yīng)性。但Treg 細(xì)胞也可以通過CCL2和CCR4信號通路進入TME，成為腫瘤的“盟軍”。在靶向Treg 細(xì)胞方面，抗CCR4單抗mogamulizumab能夠消除循環(huán) Treg 細(xì)胞，聯(lián)合抗PD-1/PD-L1療法治療晚期實體瘤的臨床試驗(NCT02301130)正在進行中。CD39、CD73、腺苷和腺苷 A2a 受體都可能是耗盡Treg 細(xì)胞的潛在靶點。Treg 細(xì)胞耗竭的一個主要問題是其廣泛的毒性，如在抗 CTLA-4 和抗CD25單抗治療中所見的那樣。因此，需要選擇性地耗盡 TME 中的 Treg 細(xì)胞以避免廣泛的不良事件。

髓系來源抑制性細(xì)胞(MDSCs) 會積極抑制免疫反應(yīng)，包括抗腫瘤免疫。MDSCs靶向療法正在被研究中，包括利用低劑量化療、PI3Kγ抑制劑、組蛋白去乙?；敢种苿⑻禺愋砸种艻L-4受體-α (IL-4Rα)或TRAIL受體的RNA適配體，或針對S100A9的多肽來耗盡它們或調(diào)節(jié)它們的活性。

此外，靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)的抗體已經(jīng)被開發(fā)出來，包括針對CCL2、CSF-1R和CCR2的抗體。在TAMs上表達的PD-1可抑制吞噬作用，提示抗PD-1/PD-L1療法也可能通過靶向TAMs發(fā)揮抗腫瘤作用。目前，這些藥物正在臨床試驗中進行測試。

阻斷這些普遍免疫抑制機制的一個主要問題是不良事件的高頻發(fā)生。如前所述，這些機制通常是內(nèi)在自身免疫或炎癥的調(diào)節(jié)或控制所必需的。一些免疫檢查點分子，如CTLA-4和TGFβ就屬于這一類。但另一些“免疫檢查點蛋白”，如LAG3、TIM3、IDO1和ICOS，似乎對正常生理功能貢獻不大。這些蛋白的臨床前腫瘤模型研究提供了一些特異性抑制劑的合理療效數(shù)據(jù)，但在臨床試驗中，這些候選分子單藥治療時是無效的。在晚期人類腫瘤具有高度多樣化的TME的背景下，一種可能的解釋是，這些通路在TME中并不占主導(dǎo)地位，只發(fā)生在一小部分患者中。

——增強T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫

抗PD-1/PD-L1療法的主要作用是提高TME中原有的免疫，因此，一種思路是進一步提高系統(tǒng)性免疫，使效應(yīng)T細(xì)胞持續(xù)向腫瘤部位供應(yīng)。目前的研究方向包括將抗PD-1/PD-L1療法與多種傳統(tǒng)的免疫增強途徑結(jié)合，如癌癥疫苗、細(xì)胞因子療法、T細(xì)胞過繼療法和共刺激療法，以及將抗PD-1/PD-L1療法與一些較新的策略結(jié)合，如DNA損傷藥物、PARP抑制劑和表觀遺傳修飾劑，這些療法也被認(rèn)為通過不同的機制改變系統(tǒng)性免疫功能。以下詳細(xì)討論T細(xì)胞療法和共刺激途徑：

1、過繼T細(xì)胞療法

對于I型和IV型TIME腫瘤，過繼T細(xì)胞療法（包括CAR-T、TILs等）是增加T細(xì)胞在腫瘤部位浸潤的一種有吸引力的方法。轉(zhuǎn)移的T細(xì)胞通常是完全激活的，因此表達PD-1，并且通過TILs識別腫瘤抗原可能導(dǎo)致IFNγ和其他細(xì)胞因子誘導(dǎo)PD-L1在TME中的表達。理論上，這可以將I型和IV型TIME轉(zhuǎn)化為II型，因此將抗PD-1/PD-L1療法與過繼T細(xì)胞療法相結(jié)合是有意義的。除了TILs，用抗體和TCR改造的T細(xì)胞也可以作為抗PD-1/PD-L1療法治療實體瘤的有效組合?？筆D-1/PD-L1療法與CAR-T細(xì)胞以及敲除共抑制分子的策略（如利用CRISPR–Cas9敲除CAR-T中的PD-1）的聯(lián)合正在被測試中。

然而，抗PD-1/PD-L1療法+過繼T細(xì)胞療法這種聯(lián)合策略也存在一些障礙。首先，過繼轉(zhuǎn)移的T細(xì)胞在體外工程改造和通常旺盛的生長和激活過程后應(yīng)保持遷移到腫瘤組織的能力。其次，輸注的T細(xì)胞仍然可能在TME中遭遇未知的適應(yīng)性免疫抵抗(AIR)機制，目前這很難預(yù)測。理想目標(biāo)是能培養(yǎng)或改造出可抵抗多種適應(yīng)性免疫抵抗(AIR)機制的T細(xì)胞。

2、T細(xì)胞共刺激

與T細(xì)胞過繼療法相似，共刺激可以極大地促進T細(xì)胞的擴增和活化。靶向共刺激途徑的幾種策略已經(jīng)在各種動物模型中進行了測試，其中一些正在開展臨床試驗，有望增強癌癥患者的免疫力。例如最近的臨床試驗顯示了抗CD137單抗作為單藥或聯(lián)合抗PD-1/PD-L1療法治療晚期實體瘤的良好結(jié)果(NCT02179918, NCT02554812)。CD137（TNFRSF9，4-1BB）是一種TNFR超家族共刺激受體，在活化的CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞上表達，但在靜息細(xì)胞中表達極少。通過單抗激動劑，CD137信號可促進T細(xì)胞擴張和效應(yīng)功能，刺激記憶T細(xì)胞形成并打破T細(xì)胞耐受。TNFRSF4(也被稱為OX40或CD134)是另一種與CD137功能相似的TNFR超家族成員共刺激受體，盡管其共刺激作用似乎對CD4+T細(xì)胞更深刻。OX40和OX40L激動劑單抗目前也在臨床試驗中接受評估(NCT02219724, NCT02410512, NCT02221960)。

CD40和CD40L之間的相互作用向樹突狀細(xì)胞傳遞強烈的信號，大大增強T細(xì)胞的啟動和隨后的激活。一款CD40激動劑(CP-870,893)正在針對胰腺癌的I期臨床試驗中進行測試。雖然單藥活性有限，但有明顯的跡象表明T細(xì)胞啟動和活化增強。一項與tremelimumab(抗CTLA-4)聯(lián)合治療晚期黑色素瘤的試驗(NCT01103635)正在進行中。其他具有各種各樣結(jié)合和藥物特性的抗CD40抗體也正在開發(fā)中，如拮抗劑抗體HCD122 (lucatumumab)正在針對晚期非霍奇金或霍奇金淋巴瘤的I期臨床試驗中進行測試。大多數(shù)不良反應(yīng)是輕度和中度的。濾泡性淋巴瘤的ORR為33.3%，黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤的ORR為42.9%，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的ORR為11.8%，霍奇金淋巴瘤的ORR為13.5%。Dacetuzumab是一種部分激動劑單抗，已被用于調(diào)查治療多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特別是復(fù)發(fā)性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤(NCT00231166)和實體瘤(NCT02225002)的效果。

小 結(jié)

如抗PD-1/PD-L1療法所展示的，腫瘤誘導(dǎo)的適應(yīng)性免疫抵抗(AIR)的發(fā)現(xiàn)，以及選擇性阻斷這些AIR機制的治療策略的設(shè)計已經(jīng)被證明對癌癥患者有效。通過對人類TME的分析和分類，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了其他具有復(fù)雜特性和高度特異性的AIR機制，而這很可能仍只是冰山一角。理解以及靶向這些新的AIR機制應(yīng)該能在不久的將來有效治療更大比例的人類癌癥。