2022年09月23日訊 /生物谷BIOON/ --武田制藥（Takeda）近日宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（CHMP）已發(fā)布一份積極審查意見，建議批準抗病毒藥物Livtencity（maribavir）：用于已接受造血干細胞移植（HSCT）或?qū)嶓w器官移植（SOT）的成人患者，治療對一種或多種先前療法（包括更昔洛韋[ganciclovir]、纈更昔洛韋[valganciclovir]、西多福韋[cidofovir]、膦甲酸[foscarnet]）難治的（有或無耐藥）移植后巨細胞病毒（CMV）感染和/或疾病。

在接受SOT和HSCT的患者中，CMV感染是一種常見且嚴重的臨床并發(fā)癥，可導致嚴重后果，包括移植失敗、甚至死亡。來自關鍵3期SOLSTICE（TAK-620-303，NCT02931539）試驗的數(shù)據(jù)顯示：在難治性、有或無耐藥性（R/R）的CMV感染/疾病的移植受者中，maribavir在清除CMV病毒血癥、清除病毒血癥且維持癥狀控制方面優(yōu)于IAT，治療相關毒性更低，因治療期不良事件（TEAE）而中斷治療的患者更少。

歐盟委員會（EC）將考慮CHMP的積極意見，并在未來幾個月內(nèi)做出最終審查決定。如果獲批，Livtencity將成為歐盟（EU）針對上述適應癥的第一個CMV特異性UL97蛋白激酶抑制劑。Livtencity通過抑制CMV蛋白激酶pUL97的活性，阻斷病毒復制。

2021年11月，Livtencity已獲得美國FDA批準，成為美國第一種用于治療對常規(guī)抗病毒療法難治（有或無基因型耐藥性）的移植后CMV感染的藥物。Livtencity適用于：接受SOT或HSCT的成人和兒科患者（年齡≥12歲，體重≥35公斤），治療對更昔洛韋、纈更昔洛韋、膦甲酸、西多福韋難治的（有或無基因型耐藥）移植后CMV感染。

maribavir分子結構式（圖片來源：wikimedia.org）

CMV是一種β皰疹病毒，通常感染人類；40%-100%的成年人群中有先前感染的血清學證據(jù)。CMV通常在體內(nèi)潛伏且無癥狀，但在免疫抑制期間可能重新激活。免疫系統(tǒng)受損的個體可能會發(fā)生嚴重疾病，其中包括接受與造血細胞移植（HCT）或?qū)嶓w器官移植（SOT）等各種移植相關的免疫抑制劑治療的患者。在每年估計的20萬例成人移植中，CMV是移植受者最常見的病毒感染之一，估計SOT移植受者中的發(fā)生率為16-56%，HCT移植受者中的發(fā)生率為30-70%。

在移植受者中，CMV的重新激活可能導致嚴重后果，包括移植器官的喪失，在極端情況下，可能是致命的。治療移植后CMV感染的現(xiàn)有療法可能顯示出嚴重的副作用，需要調(diào)整劑量或不能充分抑制病毒復制。此外，現(xiàn)有療法可能需要或延長因給藥而住院的時間。

Livtencity的活性藥物成分maribavir是一種口服生物可利用的抗巨細胞病毒（CMV）化合物，是第一種靶向和抑制pUL97蛋白激酶及其天然底物的CMV抗病毒藥物。目前的CMV管理與艱難的權衡有關，包括毒性和病毒血癥清除的管理。Livtencity有潛力重新定義移植后難治性CMV的治療方法，不管有無耐藥性。

maribavir屬于名為苯并咪唑核苷的一類藥物，可靶向抑制CMV的pUL97蛋白激酶，從而潛在影響CMV復制的幾個關鍵過程，包括病毒DNA復制、病毒基因表達、衣殼化以及成熟衣殼從受感染細胞的細胞核中逃逸。

SOLSTICE試驗結果（圖片來源于文獻：PMC9464078）

SOLSTICE（TAK-620-303）是一項開放標簽3期研究，在難治性、有或無耐藥性（R/R）的巨細胞病毒（CMV）感染/疾病的移植受者中開展，將maribavir與常規(guī)抗病毒藥物（研究人員指定的治療[IAT]，以下一種或多種藥物的組合：更昔洛韋[ganciclovir]、纈更昔洛韋[valganciclovir]、膦甲酸[foscarnet]、西多福韋[cidofovir]）進行了對比。該研究的主要終點是治療第8周結束時確認的CMV病毒血癥清除率，關鍵次要終點是第8周實現(xiàn)CMV清除率和癥狀控制維持至第16周。

結果顯示，該研究達到了主要終點和關鍵次要終點：（1）治療第8周結束時，實現(xiàn)確認的CMV病毒血癥清除的患者比例方面，maribavir組是IAT組的2倍以上（55.7% vs 23.9%；調(diào)整后的差異[95%CI]：32.8%[22.80-42.74]；p<0.001）；（2）第8周實現(xiàn)CMV清除率和癥狀控制維持至第16周的患者比例方面，maribavir治療組是IAT組的一倍以上（18.7% vs 10.3%；調(diào)整后的差異[95%CI]：9.5%[2.02-16.88]；p=0.01）。

亞組分析的數(shù)據(jù)顯示：在基線檢查時確認為基因型耐藥CMV感染的移植受者中，研究第8周時（治療期結束時）實現(xiàn)確認的CMV病毒血癥清除的患者比例，maribavir組是IAT組的3倍以上（62.8% vs 20.3%；調(diào)整后的差異[95%CI]:44.1%[31.3，56.9]）。

該研究中，2組之間治療期不良事件（TEAE）發(fā)生率相似（maribavir組97.4%；IAT組91.4%）。與膦甲酸相比，maribavir的急性腎損傷發(fā)生率更低（8.5% vs 21.3%），與纈更昔洛韋/更昔洛韋相比，中性粒細胞減少癥發(fā)生率更低（9.4% vs 33.9%）。與IAT組（31.9%）相比，maribavir組因TEAE停止治療的患者更少（13.2%）。每組有一名患者出現(xiàn)致命的治療相關TEAE。（生物谷Bioon.com）

原文出處：Takeda Receives Positive CHMP Opinion for Maribavir for the Treatment of Adults with Post-transplant Cytomegalovirus (CMV) Refractory (With or Without Resistance) to Prior Therapies