肝纖維化是反復(fù)或長(zhǎng)時(shí)間組織損傷后發(fā)生的強(qiáng)烈傷口愈合反應(yīng)的典型結(jié)果。其特征是細(xì)胞外基質(zhì)的積累及其缺陷降解，或兩者兼有。谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)是肝細(xì)胞損傷的指標(biāo)。

在幾乎所有慢性肝病中，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、病毒性肝炎、自身免疫性疾病和膽汁淤積性肝病，它們都增加。肝細(xì)胞損傷誘導(dǎo)庫(kù)普弗細(xì)胞(KCs)的激活，這是肝臟中的巨噬細(xì)胞，是炎癥介質(zhì)的主要來(lái)源，包括細(xì)胞因子、一氧化氮、趨化因子或溶酶體和蛋白水解酶，這反過(guò)來(lái)加劇了細(xì)胞毒性。

圖片來(lái)源: https://pubmed.ncbi.nlm./35966599/

近日，來(lái)自那不勒斯費(fèi)德里科二世大學(xué)的研究者們?cè)赥heranostics雜志上發(fā)表了題為“Multiple functions of MLKL in liver fibrosis, from necroptosis to hepatic stellate cell activation”的綜述性文章，該綜述總結(jié)了MLKL在肝纖維化中的多重作用，從壞死到肝星狀細(xì)胞激活。

近年來(lái)，人們已經(jīng)清楚，程序性細(xì)胞死亡不僅限于凋亡，還包括其他形式的調(diào)控細(xì)胞死亡。壞死就是其中之一，它結(jié)合了外部凋亡途徑的分子機(jī)制和類(lèi)似壞死的執(zhí)行。與凋亡不同，壞死首先由受體相互作用蛋白激酶(RIPK) 1和3的激活驅(qū)動(dòng)，然后是偽激酶混合譜系激酶樣域(MLKL)的激活。

MLKL的磷酸化導(dǎo)致其寡聚。然后，寡聚的MLKL結(jié)合并破壞質(zhì)膜，釋放細(xì)胞成分，包括損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)，加劇炎癥過(guò)程。壞死已成為各種慢性肝病如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中細(xì)胞死亡的一種新模式。

缺少M(fèi)lkl可減輕肝臟胰島素抵抗和葡萄糖不耐受，并通過(guò)抑制肝細(xì)胞自噬對(duì)高脂肪、果糖和膽固醇飲食(FFC)誘導(dǎo)的NASH有保護(hù)作用。在各種肝臟疾病小鼠模型中，對(duì)壞死的藥理抑制可減少肝臟炎癥和纖維化。盡管壞死在許多肝臟疾病中起著重要作用，但MLKL在肝纖維化中的作用尚不清楚。

此外，越來(lái)越多的證據(jù)表明，MLKL的功能不僅限于壞死，還可以通過(guò)非壞死功能作為許多疾病的調(diào)節(jié)因子。

MLKL在CCL4和bdl誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性中有助于肝臟炎癥和纖維化

圖片來(lái)源: https://pubmed.ncbi.nlm./35966599/

該研究有助于更好地理解MLKL在肝纖維化發(fā)展中的作用。這清楚地證實(shí)了MLKL不僅是一種壞死效應(yīng)劑，而且表現(xiàn)出非壞死作用，在未來(lái)的藥物治療中應(yīng)予以考慮。然而，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估MLKL在非實(shí)質(zhì)細(xì)胞和肝細(xì)胞中的不同貢獻(xiàn)，以及藥物抑制是否有望成為肝纖維化的治療手段。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Valeria Pistorio et al. Multiple functions of MLKL in liver fibrosis, from necroptosis to hepatic stellate cell activation. Theranostics. 2022 Jul 25;12(13):5820-5823. doi: 10.7150/thno.76902.