歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）大會是歐洲久負(fù)盛名和極具影響力的腫瘤學(xué)會議，2022年ESMO大會相繼公布了肺癌領(lǐng)域的諸多創(chuàng)新療法。其中，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院陸舜教授團隊研究榮登ESMO口頭報告，發(fā)出中國強音。值此，醫(yī)脈通特邀陸舜教授擔(dān)任圓桌派主持，攜手北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院王子平教授、湖南省腫瘤醫(yī)院鄔麟教授以及廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院周承志教授組成專家團，共同探討今年ESMO大會的亮點，分享他們對肺癌診療的真知灼見，暢談研究進展帶來的啟迪與思考。

巔峰論道，探討免疫治療未解之謎

免疫檢查點抑制劑（ICI）的出現(xiàn)重塑了非小細胞肺癌（NSCLC）的治療格局，應(yīng)答持久的特性給患者帶來了顯著的療效優(yōu)勢。但是目前除了出現(xiàn)疾病進展、患者不可耐受或死亡外，ICI的使用時長上限尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，ICI的最佳治療時間仍然是一個懸而未決的問題。

議題：免疫治療應(yīng)答持久的特性給患者帶來了顯著的療效優(yōu)勢，然而目前對免疫治療的時長尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本次大會逐步披露了Poseidon研究、Keynote189/407研究的長期隨訪數(shù)據(jù)，請您就此談?wù)剬γ庖咧委熥罴阎委煏r長的看法，您在臨床會上用哪些治療指標(biāo)來判斷治療時長？

鄔麟教授 湖南省腫瘤醫(yī)院

鄔麟教授：Poseidon研究的4年隨訪結(jié)果展示了免疫治療的長生存優(yōu)勢。與化療（CT）相比，度伐利尤單抗（D）+ tremelimumab（T） +化療可給患者帶來OS獲益（HR 0.75），預(yù)計3年總生存（OS）率為25.0%，CT組為13.6%。尤其在STK11突變、KEAP1突變或KRAS突變的難治性肺癌患者中，D+T+CT治療方案的OS獲益更為突出1。Keynote189研究數(shù)據(jù)驚艷，帕博利珠單抗組和安慰劑組5年OS 率分別為19.4% 和11.3%，完成 35個周期帕博利珠單抗治療的患者的3年OS率為 71.9%，極大展示出了免疫治療的長期獲益2。Keynote407研究結(jié)果顯示完成35個周期帕博利珠單抗治療的患者出現(xiàn)持久緩解，患者的3 年（隨機化約5年）OS 率為 69.5%3。對于免疫治療的最佳治療時長，臨床尚無統(tǒng)一定論。基于目前臨床研究設(shè)計，35個周期或2年的免疫一線治療時長是一個 “門檻”。在真實世界研究中，即使免疫治療出現(xiàn)耐藥，延長免疫治療的時長依然可給患者帶來OS獲益。對于后線的免疫治療，我們建議持續(xù)用藥直至患者出現(xiàn)疾病進展。未來期待開展更多前瞻性研究，挖掘潛在的生物標(biāo)志物如循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA），通過ctDNA檢測微小殘留病灶（MRD）等方式來指導(dǎo)臨床實踐。

圖1 Poseidon研究4年隨訪結(jié)果

圖2 Keynote189研究5年隨訪結(jié)果

圖3 Keynote407研究5年隨訪結(jié)果

陸舜教授 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院

陸舜教授：免疫治療的沖鋒號角已經(jīng)吹響，但肺癌的免疫治療仍有一些未解之謎和值得期待的發(fā)展。目前數(shù)據(jù)顯示一部分患者經(jīng)過2年的免疫治療停藥后，5年內(nèi)腫瘤并無進展，轉(zhuǎn)移性的肺癌患者通過免疫治療能否達到根治有待研究分析。此外，挖掘免疫治療相關(guān)生物標(biāo)志物以指導(dǎo)臨床實踐仍需臨床不斷探索。

精準(zhǔn)管理，尋找治療順序最優(yōu)解

EGFR-TKI一線治療可為EGFR突變陽性患者提供有效的疾病控制，但大多數(shù)患者難逃耐藥魔咒。針對不同耐藥機制的精準(zhǔn)靶向治療、免疫治療等新型治療模式的出現(xiàn)給EGFR突變耐藥的NSCLC患者帶來了生機，治療方案的排兵布陣則成為了臨床日益關(guān)注的焦點。

議題：針對EGFR突變耐藥的非小細胞肺癌患者，臨床治療方案應(yīng)當(dāng)如何排兵布陣以實現(xiàn)治療最優(yōu)化？

周承志教授廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

周承志教授：針對EGFR 非依賴途徑的耐藥，臨床上可通過組合MET、HER2、HER3等不同靶點的藥物進行治療。目前開發(fā)的第四代EGFR-TKI可有效克服EGFR依賴性耐藥途徑中的C797S突變，基于第四代EGFR-TKI良好的應(yīng)用前景，臨床一線治療使用或可實現(xiàn)更好獲益。事實上，EGFR-TKI的耐藥機制十分復(fù)雜，臨床上仍有一部分患者的耐藥機制尚未闡明。近年來，隨著免疫治療的應(yīng)用，一些研究對EGFR突變NSCLC的免疫微環(huán)境進行探索，以期尋找這類患者靶向治療耐藥后接受免疫治療的機會。ORIENT-31研究和IMpower150研究均顯示免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物治療和化療相較于單純化療顯著獲益。此外，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）研發(fā)的日趨成熟也給EGFR-TKI耐藥患者提供了新希望，聯(lián)合ADC藥物或可成為克服耐藥的可行策略。未來，免疫聯(lián)合治療和ADC聯(lián)合治療值得臨床深挖分析。

陸舜教授：免疫聯(lián)合抗血管生成藥物和化療的治療方案在EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者中具有重要的臨床價值，然而患者對該方案的耐受程度以及藥物毒性的管理是臨床實踐中需要著重關(guān)注的問題。

鄔麟教授：ORIENT-31研究是全球首個證實PD-1免疫抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物及化療相比當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療，能給EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者帶來獲益的前瞻性、隨機、雙盲、Ⅲ期臨床研究4。該研究設(shè)計主要有以下幾個亮點：1. 貼合臨床實際。不同于IMpower150研究設(shè)計中選用的卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗方案，ORIENT-31研究選擇了中國患者臨床常用的培美曲塞+順鉑作為研究中的對照組方案。2. 與IMpower150研究中EGFR和ALK亞組的回顧性分析截然不同，ORIENT-31研究是前瞻性研究分析。3. 統(tǒng)計學(xué)設(shè)計巧妙，ORIENT-31研究進行了兩次集中分析，同時允許對照組患者在影像學(xué)顯示疾病進展后有條件交叉接受免疫治療，更好地保證了對照組患者的獲益。4. 隨機、雙盲的設(shè)計保證了研究的嚴(yán)謹(jǐn)性，ORIENT-31研究以其設(shè)計先進性向EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者交出了一份滿意的答卷。從研究設(shè)計角度來講，未來仍有一些創(chuàng)新設(shè)計如 “去鉑化”研究、ADC聯(lián)合抗血管生成治療或免疫治療的研究、基于Biomarker選擇不同治療模式的研究等值得進一步探索。

圖4 ORIENT-31研究設(shè)計

陸舜教授：回顧IMpower150研究亞組數(shù)據(jù)，其僅顯示了免疫治療+抗血管生成治療+化療的方案優(yōu)于免疫治療+化療或者抗血管生成治療+化療的方案，并沒有回答免疫治療和抗血管生成治療分別做出了怎樣的貢獻。ORIENT-31研究的三組設(shè)計滿足了國家藥監(jiān)局要求的析因分析，這也是目前國際主流的研究設(shè)計。

破局耐藥，免疫加持塑造耐藥治療新格局

EGFR-TKI耐藥后的有效治療是全球共性難題，目前有諸多探索在如火如荼地開展。ORIENT-31研究在免疫競爭日漸白熱化的時代下率先以高級別的陽性結(jié)果走到了前列，讓EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者重?zé)ㄉ鷻C。

議題：在此次的ESMO會議中，ORIENT-31口頭報告了哪些核心研究結(jié)果？您認(rèn)為該研究結(jié)果對靶向耐藥的肺癌患者的臨床治療有何指導(dǎo)意義？

王子平教授北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

王子平教授：ORIENT-31研究中患者被隨機分配到試驗組A（信迪利單抗+IBI305+化療）、試驗組B（信迪利單抗+化療）和對照組C（單純化療組）。本次ESMO大會公布的中期結(jié)果分析顯示：試驗組A、試驗組B和對照組C的mPFS（95%CI）分別為7.2個月（6.6，9.3）、5.5個月（4.5, 6.1）和4.3個月（4.1, 5.3）。試驗組A對比對照組C的PFS獲益與第一次期中分析一致。試驗組B對比對照組C獲得了顯著mPFS延長，HR為0.72（95%CI: 0.552, 0.948, P=0.0181）4，達到預(yù)設(shè)的有效性標(biāo)準(zhǔn)。基于東亞肺癌人群中的EGFR突變比例遠高于西方人群，我國EGFR-TKI耐藥患者的臨床需求更為迫切。ORIENT-31研究首次證實了PD-1免疫抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療和化療比標(biāo)準(zhǔn)治療能顯著延長EGFR-TKI耐藥NSCLC患者的PFS，改變了這部分患者的治療模式，給臨床實踐提供了重要的決策依據(jù)。

圖5 ORIENT-31研究的中期結(jié)果

陸舜教授：ORIENT-31研究展示了信迪利單抗聯(lián)合IBI305及含鉑雙藥化療的四藥方案在EGFR-TKI突變耐藥的NSCLC中具有可觀的PFS獲益，且在臨床實踐中耐受性良好，可以較好的平衡藥物的療效獲益和毒性風(fēng)險。

圖6 APPLE研究報告

陸舜教授：隨著醫(yī)學(xué)的進步和技術(shù)的迭代創(chuàng)新，肺癌的診療發(fā)生了翻天覆地的變化。通過ctDNA檢測MRD從而發(fā)現(xiàn)耐藥并及時調(diào)整方案是臨床決策的關(guān)鍵，APPLE研究勇于挑戰(zhàn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)，給EGFR突變患者全程治療策略提供了新思路。

珠聯(lián)璧合，雙免疫聯(lián)合治療方興未艾

從PD-1抑制劑到CTLA-4抑制劑，從已經(jīng)“戰(zhàn)功赫赫”的“老將”到初出茅廬的“新兵”，在發(fā)展日新月異的肺癌領(lǐng)域，各類免疫檢查點抑制劑都在用數(shù)據(jù)證實著一點——雙免疫聯(lián)合治療的方案正在成為免疫治療發(fā)展的必經(jīng)之路。

今年的ESMO大會公布了眾多肺癌治療的亮眼治療方案及數(shù)據(jù)，令您印象深刻的研究可否分享1-2項？在您看來，這項研究會對臨床有哪些推動意義？

周承志教授：Poseidon研究是我想和諸位同道分享的一項研究。Poseidon研究的亞組分析結(jié)果顯示，在STK11/KEAP1/KRAS突變型和野生型的患者中，D+T+CT方案一線治療NSCLC患者的OS獲益均優(yōu)于單獨CT方案。其中，STK11突變患者使用D+T+CT方案和CT方案3年OS率分別為25.8%和4.5%；在KEAP1突變?nèi)巳褐杏^察到T+D+CT方案較CT方案有明顯OS獲益，HR為0.43（小樣本）；KRAS突變患者使用D+T+CT方案和CT方案3年OS率分別為40.0%和15.8%1。該研究展示了免疫聯(lián)合治療方案使預(yù)后不佳和對治療的反應(yīng)不佳的患者群體得到OS獲益趨勢，特別是對于STK11、KEAP1和KRAS突變的難治性肺癌患者，臨床上應(yīng)盡早開始免疫聯(lián)合治療。

圖7 Poseidon亞組分析結(jié)果

陸舜教授：Poseidon研究的亞組分析表明了對于分子層面預(yù)后不好的STK11/KEAP1/KRAS突變NSCLC患者，D+T+CT治療方案可帶來OS獲益，PD-L1抑制劑在D+T+CT治療方案中扮演了重要角色，未來還需要進行前瞻性研究證明CTLA-4抑制劑在NSCLC患者中的治療地位。