用一樣的免疫治療方案，肝癌的治療效果差別能有多大？
不久前，覓健科普君看到有覓友在覓健上和大家分享了自己的“好消息”：打了第12針T+A，目前肝癌在有效的治療后得到了控制！不少看到帖子的覓友們也紛紛表達(dá)了祝福和鼓勵(lì)。
圖片來源：覓健
這位覓友去年確診了肝癌，在積極配合治療下，現(xiàn)在狀態(tài)和心情都很好。和他一樣受益的覓友還有不少。但科普君也發(fā)現(xiàn)，同樣是使用“T+A”方案，有的覓友治療效果卻不盡如人意……
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有覓友感到疑惑了：什么是T+A方案？哪些肝癌患者用這個(gè)方案效果更好？有沒有辦法能預(yù)測療效？
今天，科普君就和大家仔細(xì)講一講。看下去，有好消息！
01
“T+A方案”，首個(gè)獲批的肝癌免疫聯(lián)合療法
所謂“T+A”方案，就是指阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的靶向聯(lián)合免疫治療方案[1]。
2020年，美國FDA批準(zhǔn)阿替利珠單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合用藥（T+A）作為肝癌免疫一線聯(lián)合用藥，用于既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝癌患者，這是全球首個(gè)獲批的肝癌免疫聯(lián)合療法。
“T+A”方案之所以重要，是因?yàn)楦伟┲委熕幬锏陌l(fā)展確實(shí)不易。
2007年，索拉非尼被美國FDA批準(zhǔn)用于治療不可切除的肝細(xì)胞癌，這是首個(gè)被證實(shí)具有確切療效并可用于晚期肝癌一線治療的靶向藥物。但即便有靶向藥出現(xiàn)，晚期肝癌患者總體生存的延長時(shí)間仍不到３個(gè)月。此后瑞戈非尼、卡博替尼等新的抗肝癌靶向藥物，但療效均未超過索拉非尼[2]。
2018年，免疫治療逐漸興起，成為新的治療方向。但免疫單藥的整體療效仍無法完全滿足肝癌患者的生存需求，而后，免疫聯(lián)合治療的出現(xiàn)打破了治療的困境。
2019年ESMO大會(huì)，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（T+A方案）一線治療肝癌患者的初步臨床數(shù)據(jù)亮相，讓晚期肝癌患者看見了新的曙光。
圖片來源：攝圖網(wǎng)
2020年，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（《NEJM》）正式發(fā)表了 IMbrave150研究數(shù)據(jù)，突出了“T+A”方案的卓越療效[2]。
據(jù)IMbrave150 全球多中心Ⅲ期研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組相對于索拉非尼組，中位無進(jìn)展生存期分別為19.2 個(gè)月和 13.4 個(gè)月( HＲ=0.59，95% CI: 0.47 - 0.76，P ＜ 0.001) ；聯(lián)合治療組還能顯著延長患者無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS：6.9比4.3個(gè)月）[4-6]。
根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1 及 HCC?specific mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療組的客觀緩解率（ORR） 優(yōu)于索拉非尼治療組 （表 1）[5]。
表1[5]
目前，在美國NCCN肝膽癌診療指南（2022年版）[3]中，“T+A”方案仍然是晚期肝癌一線治療的優(yōu)選方案。我國原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）[1]同樣將“T+A”方案列為晚期肝癌一線治療方案，并獲得CSCO肝癌指南Ⅰ級(jí)推薦。
02
預(yù)測“T+A”方案療效的新成果出現(xiàn)
目前，包括“T+A”在內(nèi)的多種用于聯(lián)合方案都已經(jīng)得到CSCO指南的官方推薦。然而，由于肝癌患者的身體和病情之間具有差異性，再加上預(yù)測“T+A”方案療效的生物標(biāo)志物還不明確，所以受益的肝癌患者仍然不多。因此，尋找療效相關(guān)的標(biāo)志物十分緊迫。
近日，在著名期刊《自然·醫(yī)學(xué)》發(fā)表的一項(xiàng)最新研究[7]，或許給出了一個(gè)新答案。
論文截圖
該研究團(tuán)隊(duì)選擇了兩項(xiàng)大型的臨床研究——2020年發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》上的GO30140臨床研究，以及發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》上的IMbrave150研究。
該團(tuán)隊(duì)的研究人員使用基因組轉(zhuǎn)錄組分析、原位蛋白水平檢測、小鼠模型探究等方法，經(jīng)過對比分析發(fā)現(xiàn)：
（1）相較于索拉非尼單藥，腫瘤中預(yù)先存在的免疫成分高的肝癌患者，更能從“T+A”方案中獲益；而體內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）/效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）比例高、癌胚基因（GPC3和AFP）表達(dá)高的肝癌患者，使用“T+A”方案的療效則較差。
（2）和單用阿替利珠單抗對比，腫瘤中VEGFR2、Tregs和髓系炎癥相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)高的肝癌患者，他們使用“T+A”方案的效果也更好。
上述發(fā)現(xiàn)經(jīng)由治療前后組織活檢的配對分析、原位分析和體內(nèi)小鼠模型得到了進(jìn)一步驗(yàn)證。
總結(jié)
總體來說，這項(xiàng)新研究及其所得出的成果明確了與“T+A”聯(lián)合治療方案療效有關(guān)的關(guān)鍵分子，并突出強(qiáng)調(diào)了抗VEGF藥物可能通過血管生成、Treg 增殖和骨髓細(xì)胞炎癥等方面與抗 PD-L1 藥物發(fā)揮協(xié)同作用，也有助于找到更實(shí)用、有效的療效預(yù)測標(biāo)志物，推動(dòng)肝癌治療臨床研究的進(jìn)展。
我們也期待未來能找到更多檢測肝癌治療方案療效的標(biāo)志物，減少“想要治療腫瘤反而導(dǎo)致病情進(jìn)展”的情況出現(xiàn)，讓更多的肝癌患者能用對治療方案，精準(zhǔn)受益！
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肝癌
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