神經(jīng)干細胞(NSCs)是分化為神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細胞(星形膠質(zhì)細胞或少突膠質(zhì)細胞)的多能前體細胞。干細胞微環(huán)境通過神經(jīng)發(fā)生過程時空調(diào)控神經(jīng)干細胞向神經(jīng)元的分化。有趣的是，這是一個協(xié)調(diào)的過程，涉及神經(jīng)元的發(fā)展、神經(jīng)干細胞的更新、神經(jīng)命運的指定、遷移和成熟。

特定于神經(jīng)發(fā)生的基因受目標增強子和啟動子的表觀遺傳控制，表觀遺傳格局的突然變化可能導(dǎo)致嚴重的病理情況。鋅指轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)節(jié)包括分化在內(nèi)的各種細胞過程中起著至關(guān)重要的作用。染色質(zhì)閱讀器鋅指MyND(髓樣，神經(jīng)質(zhì)和聾人-1)類型包含8(ZMYND8)，一個全反式維甲酸(ATRA)反應(yīng)基因，先前被證明在促進神經(jīng)元譜系相關(guān)基因的表達中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

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近日，來自印度薩哈核物理研究所的研究人員在Cell Death and Disease雜志上發(fā)表了題為“ZMYND8 suppresses MAPT213 LncRNA transcription to promote neuronal differentiation”的文章，該研究結(jié)果闡明了ZMYND8依賴于不同神經(jīng)元譜系的轉(zhuǎn)錄調(diào)控的新機制，包括MAPT，以促進神經(jīng)分化。

在本研究中，研究者報道了ZMYND8通過正向調(diào)節(jié)典型的MAPT蛋白編碼基因亞型促進神經(jīng)元分化，MAPT蛋白編碼基因亞型是神經(jīng)元軸突發(fā)育的關(guān)鍵角色。此外，ZMYND8通過在表觀遺傳學(xué)上沉默MAPT基因內(nèi)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)區(qū)，從而抑制非蛋白質(zhì)編碼的亞型，如MAPT213的表達，從而調(diào)節(jié)基因-異構(gòu)體的轉(zhuǎn)換。

ZMYND8的基因缺失導(dǎo)致MAPT213基因增加，這可能抑制與神經(jīng)元分化程序相關(guān)的親代MAPT蛋白編碼轉(zhuǎn)錄本的表達。此外，MAPT213的異位表達導(dǎo)致MAPT蛋白編碼轉(zhuǎn)錄本的抑制。同樣，ZMYND8驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄調(diào)控也在其他神經(jīng)元分化促進基因中觀察到。

MAPT213與MAPT全長轉(zhuǎn)錄的拮抗關(guān)系

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總而言之，本研究結(jié)果顯示了ZMYND8在促進神經(jīng)元分化方面的雙重功能。它與RNA聚合酶II復(fù)合體的相互作用在轉(zhuǎn)錄上激活了幾個神經(jīng)元基因，包括MAPT。它通過與轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合體如NuRD或PRC2結(jié)合，抑制基因內(nèi)轉(zhuǎn)錄。此外，它還抑制MAPT213的合成，促進參與神經(jīng)分化的關(guān)鍵神經(jīng)基因MAPT的轉(zhuǎn)錄。

ZMYND8的這種雙重轉(zhuǎn)錄調(diào)控模式在調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化程序的多個候選基因中得到了驗證，可以被認為是一種普遍的機制。抑制基因內(nèi)轉(zhuǎn)錄和促進神經(jīng)元基因的全長轉(zhuǎn)錄事件可能對癌癥預(yù)防具有更廣泛的意義。因此，ZMYND8可用于將神經(jīng)母細胞瘤細胞編程為分化表型，具有巨大的治療潛力。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻

Santanu Adhikary et al. ZMYND8 suppresses MAPT213 LncRNA transcription to promote neuronal differentiation. Cell Death Dis. 2022 Sep 5;13(9):766. doi: 10.1038/s41419-022-05212-x.