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據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（IRAC）統(tǒng)計，2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬例，其中中國新發(fā)癌癥457萬人，約占全球23.7%^[1]?；熆捎行а娱L癌癥患者生存期，但化療過程中用藥方案、用藥劑量、個體間的差異性等往往會導致患者出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制。據(jù)相關數(shù)據(jù)統(tǒng)計，80%患者在腫瘤放化療過程中均會出現(xiàn)骨髓抑制，使得患者體內中性粒細胞、血小板、紅細胞降低，從而出現(xiàn)感染、出血、貧血等現(xiàn)象，其中，中性粒細胞減少最為突出，會削弱人體免疫能力，臨床常出現(xiàn)嚴重的感染和發(fā)熱、乏力等癥狀^[2]。

美國一項調查研究顯示^[3]，以紫衫類、蒽環(huán)類、鉑類、吉西他濱為基礎藥物實施化療時，患者化療所致血小板減少癥（CIT）發(fā)生率分別為21.9%、37.8%、55.4%、64.2%。由于在腫瘤治療中，化療起到了不可替代的重要作用，而其帶來的骨髓抑制又不容忽視。鑒于此，小編對化療引起的骨髓抑制及其處理進行了整理，以饗讀者。

圖1 各類化療藥物骨髓抑制發(fā)生比例

WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分級標準是化療后骨髓抑制的常用分級方法。

表1 WHO抗腫瘤藥物血液系統(tǒng)急性及亞急性毒性反應分度標準

化療引起的骨髓抑制最常見的是中性粒細胞減少。中性粒細胞絕對計數(shù)低于2×10⁹/L為中性粒細胞減少癥，低于0.5×10⁹/L為中性粒細胞缺乏癥^[4]。

粒細胞減少性發(fā)熱（FN）通常被定義為口腔溫度＞38.3℃（腋溫＞38.1℃）或2h內連續(xù)2次測量口腔溫度＞38.0℃ （腋溫＞37.8℃），且中性粒細胞絕對計數(shù)＜0.5×10⁹/L，或預計＜0.5×10⁹/L。由于FN發(fā)生后患者感染和死亡風險高，一般認為，發(fā)生FN后應立即開始抗菌治療，但是在抗生素治療的同時也增加了耐藥^[5]。

因此，在首次化療前應進行FN發(fā)生風險的評估，預防FN發(fā)生尤為重要。對于接受高風險化療方案的患者，均建議預防性使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）。對于接受中風險化療方案的患者，需評估患者自身風險因素，若患者滿足任意一項引起風險系數(shù)增加的因素時，建議預防性使用G-CSF。對于低風險的患者，不建議常規(guī)預防性使用G-CSF^[5]。

血小板低于100×10⁹/L可診斷為血小板減少癥；低于50×10⁹/L時，存在出血的危險性；低于20×10⁹/L時，可有自發(fā)性出血的高度危險性；低于10×10⁹/L則極高度危險^[4]。

重組人血小板生成素（rhTPO）和重組人白介素-11（rhIL-11）可有效治療血小板減少癥。rhTPO是刺激巨核細胞生長及分化的內源性細胞因子，對巨核細胞生成的各階段均有刺激作用，包括前體細胞的增殖和多倍體巨核細胞的發(fā)育及成熟，從而升高血小板數(shù)目。rhIL-11是新型血小板生長因子，能促進初級造血干細胞的生長，促使巨核細胞母細胞增殖，誘導巨核細胞分化，從而增加血小板數(shù)量。

rhEPO與rhIL-11均需在化療結束后使用。對于成人白血病和多數(shù)實體腫瘤患者，當血小板計數(shù)≤10×10⁹/L時，需預防性輸注血小板。對于某些有活動性出血的實體瘤，即使血小板計數(shù)＞10×10⁹/L，也可給予預防性血小板輸注^[6]。

抗腫瘤藥物對紅細胞的主要影響是導致紅細胞大小不等和巨紅細胞血癥，這種影響與DNA合成受抑制有關。30%~90%腫瘤患者合并貧血，其發(fā)生率及嚴重程度與患者的年齡、腫瘤類型、分期、病程、治療方案、藥物劑量及化療期間是否發(fā)生感染等因素有關^[7]。

對于貧血的患者，HGB當男性低于110g/L，女性低于100g/L時可以考慮使用重組人促紅細胞生成素（rHuEPO）。rHuEPO作用于骨髓中紅系造血祖細胞，能促進其增殖、分化。其還可以促使紅細胞自骨髓向血液中釋放，進而轉化為成熟的紅細胞。但rHuEPO不良反應較多，如高血壓、血栓和頭痛等，在應用時應當注意^[4]。當HGB低于60g/L，有持續(xù)心動過速、呼吸急促、胸痛、運動性呼吸困難、輕度頭痛、暈厥、影響工作和慣?；顒拥闹卸绕诎Y狀時，可考慮輸血治療^[8]。

從某些角度而言，既往針對骨髓抑制的傳統(tǒng)治療手段并非真正意義上的骨髓保護，僅在骨髓抑制發(fā)生后，通過刺激相應細胞譜系生成達到縮短骨髓抑制時間的目的。同時以上干預措施還有可能會引發(fā)其他副作用，如骨髓造血儲備功能耗竭等。2022年7月13日，全球首個在化療前給藥，擁有全系骨髓保護作用的創(chuàng)新藥物曲拉西利獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，適應癥為“適用于既往未接受過系統(tǒng)性化療的廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者，在接受含鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷方案治療前預防性給藥，以降低化療引起的骨髓抑制的發(fā)生率”。曲拉西利的獲批為骨髓保護帶來了全新的手段。

曲拉西利是一種高效、選擇性、可逆的細胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）抑制劑，可誘導造血干細胞和祖細胞（HSPCs）暫時停滯在細胞周期的G1期，減少暴露于化療后的DNA損傷和細胞凋亡，降低化療藥物對中性粒細胞、紅細胞、血小板等骨髓細胞損傷導致的不良反應。曲拉西利可在化療同時預防性給藥以全面保護骨髓和免疫細胞，2021年2月曲拉西利獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，用于預防SCLC化療引起的骨髓抑制。

在此之前，G1T28-02^[9]、G1T28-05^[10]、G1T28-03^[11]研究三項隨機、雙盲Ⅱ期臨床試驗，已經(jīng)證明了曲拉西利在預防或減輕化療引起的骨髓抑制的作用。

表2 G1T28-05研究、G1T28-02研究以及G1T28-03研究納入人群與治療方案

2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上匯報的一項關于G1T28-02研究、G1T28-05研究以及G1T28-03研究的事后分析顯示^[12]，在接受一線化療的患者中，與安慰劑組患者相比，接受曲拉西利治療的患者較少發(fā)生單系和二、三系并發(fā)的骨髓抑制事件。在接受二、三線治療的患者中，也可觀察到相似趨勢?？梢娫诮邮芑熯^程中，曲拉西利對患者的骨髓保護發(fā)揮出了重要作用。

曲拉西利此前已經(jīng)獲得了《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）小細胞肺癌臨床實踐指南（2022.v2）》推薦，使用含鉑/依托泊苷±免疫檢查點抑制劑的方案或含拓撲替康的方案治療ES-SCLC時，預防性使用曲拉西利可以減少化療引起的骨髓抑制^[13]。今年的中國臨床腫瘤學會（CSCO）SCLC診療指南中也新增了曲拉西利作為一線及二線治療化療前預防應用的推薦。

圖2 NCCN小細胞肺癌指南（2022.v2）對于曲拉西利的推薦

化療作為腫瘤治療的基石，目前在多數(shù)瘤種治療中仍然無法被其他治療手段所取代。相信隨著曲拉西利在國內的獲批上市，更多的ES-SCLC患者能夠改善生活質量以及治療獲益，未來通過研究者的不斷探索，化療帶來的副作用也將會逐步被攻破。