顧健人院士：從病理醫(yī)生到腫瘤“領(lǐng)航員”，開啟腫瘤防治基因密碼

果凍715 2022-10-10 發(fā)布于江蘇

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他，開創(chuàng)腫瘤基礎(chǔ)研究新格局

腫瘤基因突變密碼“破譯者”，中國著名病理學(xué)和腫瘤分子生物學(xué)家，中國工程院院士顧健人教授在上海逝世，享年90歲。

他在國際、國內(nèi)創(chuàng)造了多個(gè)“首次”：

創(chuàng)建了癌基因與相關(guān)基因國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；在國際上首次發(fā)現(xiàn)了肝癌的活化癌基因譜；在國內(nèi)首次建立了乙型肝炎病毒基因檢測技術(shù)；創(chuàng)建了以細(xì)胞生長為基礎(chǔ)的高通量功能基因篩選系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)了372個(gè)具有抑制或促進(jìn)細(xì)胞生長的新基因全長cDNA等。

他提出，腫瘤細(xì)胞變異并非局部原因，而是多層次調(diào)控系統(tǒng)異常導(dǎo)致的。這一理論給腫瘤基礎(chǔ)研究開創(chuàng)了新的方向。

從病理醫(yī)生到腫瘤領(lǐng)域“領(lǐng)航員”

1948年，16歲的顧健人考取了上海第一醫(yī)學(xué)院醫(yī)療系。1953年，顧健人響應(yīng)高等教育部的號召，從臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)而學(xué)習(xí)病理學(xué)。畢業(yè)后，顧健人在上海市腫瘤醫(yī)院做病理科醫(yī)生，一做就是5年。

臨床病理的南方創(chuàng)始人顧綏岳教授告誡他：“只看切片是做不好病理醫(yī)生的，一定要去床邊看病人?！狈敝氐墓ぷ髦?，顧綏岳教授帶著病理科醫(yī)生去查房。顧健人為自己的專業(yè)知識能夠給患者臨床診療提供幫助而感到自豪。他立志成為顧綏岳教授那樣優(yōu)秀的病理科醫(yī)生。

然而，1958年，顧健人實(shí)現(xiàn)了自己第二次轉(zhuǎn)行——組織上要他籌建上海市腫瘤研究所，任務(wù)是探索腫瘤的病因與發(fā)病機(jī)理。

在一次實(shí)驗(yàn)中，顧健人發(fā)現(xiàn)使用小鼠正常肝細(xì)胞RNA處理肝癌細(xì)胞后，癌細(xì)胞的致瘤性被抑制，而且糖代謝通路向正常細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，這意味著細(xì)胞的癌變可能被逆轉(zhuǎn)！從此，顧健人研究與腫瘤病理學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)和基因治療緊緊相連。

從局部到系統(tǒng)，開創(chuàng)腫瘤基因研究新格局

“傳統(tǒng)概念認(rèn)為癌是局部組織的自主性異常生長：胃癌就是胃的毛病，肝癌就是肝的毛病。那是一個(gè)多世紀(jì)前的觀點(diǎn)，當(dāng)時(shí)的金科玉律，走到今天，要變了?！?/span>

2004年、2005年，顧健人院士與楊勝利院士先后在《美國科學(xué)院院報(bào)》、《中華醫(yī)學(xué)雜志》提出，癌癥是一種以局部組織異常生長為特征的全身性系統(tǒng)調(diào)控失常的疾病。這一研究成果的刊出，被認(rèn)為是開啟了腫瘤基礎(chǔ)研究的新領(lǐng)域。

顧健人提出，神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)在維持人體正常生理狀態(tài)起到重要作用，該系統(tǒng)有強(qiáng)大的抗腫瘤防御作用。而局部細(xì)胞的癌變應(yīng)當(dāng)是水平神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控異常、環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。

在顧健人的指導(dǎo)下，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的腫瘤中存在非神經(jīng)來源的神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、激素及其受體與局部免疫系統(tǒng)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。這意味著，在器官水平可能存在多個(gè)調(diào)控系統(tǒng)，維持正常生理功能。

“神經(jīng)系統(tǒng)-激素-內(nèi)分泌對全身的調(diào)控并非新的命題，但器官水平存在神經(jīng)遞質(zhì)-激素-免疫的調(diào)控是一個(gè)新概念，器官/組織水平的調(diào)控系統(tǒng)是對中樞調(diào)控系統(tǒng)的補(bǔ)充、補(bǔ)償和一種常態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其異常與疾病發(fā)生相關(guān)?！鳖櫧∪私忉專[瘤就是在這兩個(gè)調(diào)控系統(tǒng)“失衡”時(shí)誕生，并形成一個(gè)屬于自己微環(huán)境的調(diào)控系統(tǒng)，里面也有神經(jīng)遞質(zhì)-激素-內(nèi)分泌調(diào)控系統(tǒng)。這個(gè)系統(tǒng)讓它擁有保護(hù)自己的免疫細(xì)胞，它們?nèi)缤瑤づ衲菢颖Ｗo(hù)著腫瘤細(xì)胞。

這些研究成果，影響了腫瘤防治的研究方向。腫瘤的基礎(chǔ)研究也從局部研究，邁向了局部整體以及整個(gè)系統(tǒng)的范疇。

探尋癌基因驅(qū)動(dòng)腫瘤的真理

在腫瘤基因組學(xué)領(lǐng)域，顧健人也有所建樹。

1980-1989年，當(dāng)時(shí)國際上認(rèn)為，一種基因的改變即可導(dǎo)致惡性腫瘤。顧健人研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞中存在N-ras、c-myc、c-est2、IGF-II、CSF-1受體等7種癌基因及相關(guān)基因異常激活。他提出，肝癌的發(fā)生不可能僅基于1-2個(gè)基因的改變，而是存在異常激活的癌基因譜。

由此，顧健人開啟了乙肝病毒感染與肝癌發(fā)生的機(jī)制探索，并于1988年揭示了“人肝癌發(fā)生的兩種模式”：

在子宮腔內(nèi)或圍產(chǎn)期感染乙肝后，因化學(xué)致癌因子作用形成肝癌；
早年因化學(xué)致癌因子暴露導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，后感染乙肝形成肝癌。

這一結(jié)論給肝癌防治提供了指導(dǎo)方向，至今仍有重要意義。

在腫瘤基因組學(xué)的探索中，顧健人創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)了以細(xì)胞生長為基礎(chǔ)的高通量DNA轉(zhuǎn)染技術(shù)平臺，在基因組水平篩選出對腫瘤細(xì)胞生長有促進(jìn)作用或抑制作用的基因群。共發(fā)現(xiàn)3814個(gè)基因?qū)δ[瘤細(xì)胞生長有促進(jìn)或抑制作用，其中已知基因2836個(gè)，全長基因372個(gè)，598個(gè)尚未確定性質(zhì)的新基因序列。

對2836個(gè)已知基因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中一群基因與免疫、氧化還原反應(yīng)、營養(yǎng)、環(huán)境、離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)受體等相關(guān)。顧健人把這一大類基因定位為“系統(tǒng)性調(diào)控基因群”。

此外，顧健人較早地開展了CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的探索，包括靶向GPC3、Claudin18.2 CAR-T細(xì)胞療法。

腫瘤治療的密鑰——快樂

在微觀研究的基礎(chǔ)上，顧健人逐步關(guān)注情緒與腫瘤發(fā)生的關(guān)系。

上海市腫瘤研究所屠紅、甘愉研究組的研究驗(yàn)證，在攜帶腫瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)鼠的飼養(yǎng)過程中，如果給予“豐富的生存環(huán)境”，即放置各種小鼠喜愛的玩具，腫瘤重量比對照組顯著降低。

圍繞“快樂”和“情緒健康”的醫(yī)學(xué)研究，在顧健人晚年的科研中占了重要的分量。他曾提出三個(gè)“1/3”的說法：1/3患者死于癌癥發(fā)展的自然規(guī)律；1/3患者死于過度治療；1/3患者死于恐懼與高度憂郁。這一說法引起了廣泛關(guān)注。

在理論研究方面，腫瘤治療療效與精神狀態(tài)有著微妙的關(guān)系，其相關(guān)機(jī)制仍待進(jìn)一步探索揭示。在臨床實(shí)踐中，醫(yī)生需注意患者的感受以及精神狀態(tài)。

在《腫瘤》雜志發(fā)表的追思文中寫道：顧健人院士一直主張好的科研，就應(yīng)該有好的科學(xué)問題、好的臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化，不要隨波逐流，要做到特立獨(dú)行。

正是有如此“領(lǐng)航員”，我國科研人員得以在追逐攻克腫瘤夢想的道路上不斷前進(jìn)。

參考資料：

[1]追憶《腫瘤》雜志總顧問顧健人院士：德技雙馨，譽(yù)耀杏林.https://mp.weixin.qq.com/s/K96rLLXRmON8uXp1KoL5Aw

[2]顧健人院士：快樂一些，癌癥可能遠(yuǎn)離你https://mp.weixin.qq.com/s?src=3&timestamp=1664355526&ver=1&signature=b-M*rBuMBipYIWDibqFjvSmaL30hqm29vt228y-FY7smxQOP0t6lpihaEZ14Nma1tmtGpI4NIRwEg0mfG3Cy4s4W4wjODFjda*Mf21bvYXPRUrplN5sQiMY5AtC8mM1SLueUwEloLQsEDCyVeOdO*g==

[3]【醫(yī)源雜志·醫(yī)源情】雙螺旋線譜上的作曲者——記中國工程院院士顧健人.https://mp.weixin.qq.com/s?src=3&timestamp=1664337193&ver=1&signature=JijaUtSvc6eNmsAV9FOBPnKwWRKrepJtI9AzlIyCh78f7tZPG8OImbVONYrYvx-gzP6FWML9O1qkOKIaa2Wlvmqm31P*c3gz0Z9Ls1mW6ODzVnBIlTXYyInw7icjBmLZ0U9gypvhp5v-x8cHmy3XwA==

[4]【媒體聚焦】顧健人院士談腫瘤防治的挑戰(zhàn)與最新進(jìn)展.https://mp.weixin.qq.com/s?src=3&timestamp=1664338184&ver=1&signature=74LWCbIGGFOybVZdzaaNajx4K8k1zaLGnMPFf2Ggtaxj-1dBeBdx083kxKeVjAVUrzBXJqKuQk74i7xRIpeYiI6seA6n25w4NsU*OENld6nlgLsfqoc725DL*9cJ-sGsvUQLKwJEfnH6PeymNGk*zQ==

[5]走近仁濟(jì)大家|快樂的科研先驅(qū)——顧健人【附視頻】https://mp.weixin.qq.com/s?src=11&timestamp=1664355526&ver=4071&signature=-uqwIzxMu8qEGuFccGYyRi9lYEm0My0FN9DmZm4MW3S0ZUggl5CraknORHC8Lmm21MPUboz8jADrxKOGmxY6E*t3thG2BNFCelVtbb6IQrKDDLIPZl5JXeEBMk2yF89u&new=1

圖片來源腫瘤雜志、上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

本文整理：烏龍茶

責(zé)任編輯：Sweet

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