2022年10月19日訊 /生物谷BIOON/ --日本藥企大鵬制藥(Taiho Pharmaceutical)旗下腫瘤學(xué)公司Taiho Oncology近日宣布，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)Lytgobi（futibatinib）片劑：該藥是一種共價(jià)結(jié)合FGFR抑制劑，用于治療先前接受過治療的不可切除性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性、攜帶成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（FGFR2）基因融合或其他重排的肝內(nèi)膽管（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）成人患者。在關(guān)鍵FOENIX-CCA2臨床試驗(yàn)中，Lytgobi治療的客觀緩解率（ORR）為42%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為9.7個(gè)月?；贠RR和DoR數(shù)據(jù)，Lytgobi通過加速審批程序獲得批準(zhǔn)。該適應(yīng)癥的持續(xù)批準(zhǔn)將取決于驗(yàn)證性試驗(yàn)中臨床益處的驗(yàn)證和描述。

膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是一種侵襲性膽管癌癥，在美國(guó)每年約有8000人被診斷為膽管癌。CCA包括肝內(nèi)膽管癌（iCCA）和肝外膽管癌（(eCCA）2種類型。大約20%的CCA患者為iCCA，在這20%的患者中，大約10-16%患者的癌細(xì)胞存在FGFR2基因重排（包括融合），從而促進(jìn)腫瘤增殖。

Lytgobi是一種共價(jià)結(jié)合FGFR抑制劑，可選擇性地和不可逆地結(jié)合到FGFR2的ATP結(jié)合口袋，導(dǎo)致FGFR2介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制。其他已批準(zhǔn)的FGFR抑制劑為可逆性ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。此前，美國(guó)FDA已授予了Lytgobi突破性療法認(rèn)定（BTD）、孤兒藥資格（ODD）、優(yōu)先審查資格。

該研究的首席研究員、美國(guó)馬薩諸塞州總醫(yī)院癌癥中心腫瘤內(nèi)科醫(yī)師Lipika Goyal醫(yī)學(xué)博士表示：“Lytgobi是iCC精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要例子，代表著這一罕見且極具挑戰(zhàn)性疾病治療的又一進(jìn)展。Lytgobi將為FGFR2基因融合或其他重排的iCC患者帶來一種新的治療選擇?！?/p>

此次批準(zhǔn)，基于FOENIX-CCA2試驗(yàn)的結(jié)果。這是一項(xiàng)全球性、單臂、多中心、開放標(biāo)簽2期臨床試驗(yàn)，103例攜帶FGFR2基因重排（包括基因融合）、先前接受過1種或多種系統(tǒng)療法、局部晚期或轉(zhuǎn)移性不可切除性iCCA患者，接受每天一次口服20mg劑量Lytgobi治療，直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性作用。

結(jié)果顯示，該研究達(dá)到了獨(dú)立中心審查評(píng)估確定的客觀緩解率（ORR）＞20%的主要終點(diǎn)：Lytgobi治療的ORR為42%。次要終點(diǎn)方面，緩解迅速且持久，治療至緩解的中位時(shí)間為2.5個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為9.7個(gè)月，72%的緩解時(shí)間≥6個(gè)月。安全性方面，最常見的（≥20%）不良反應(yīng)為指甲毒性、肌肉骨骼疼痛、便秘、腹瀉、疲勞、口干、脫發(fā)、口炎、皮膚干燥、關(guān)節(jié)痛、口臭、腹痛、眼睛干燥、惡心、食欲減退、尿路感染、掌跖感覺喪失性紅斑綜合征和嘔吐。

futibatinib（TAS-120）分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：macklin.cn）

膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是一種發(fā)生于膽管的癌癥，可根據(jù)其解剖學(xué)起源進(jìn)行分類：肝內(nèi)膽管癌（iCCA）發(fā)生于肝內(nèi)膽管，肝外膽管癌（eCCA）發(fā)生于肝外膽管。CCA患者在確診時(shí)通常已處于預(yù)后不佳的后期或晚期階段。CCA的發(fā)病率因地區(qū)而異，在北美和歐洲的發(fā)病率在0.3-3.4/100000。iCCA的5年生存率（所有SEER分期加起來）為9%。

CCA的主要治療方法是手術(shù)切除。如果腫瘤不能通過手術(shù)完全切除，并且手術(shù)切除的組織邊緣顯示癌細(xì)胞（也稱為陽性邊緣），則可以使用放療和化療。三期和四期癌癥都不能通過手術(shù)完全切除。目前，標(biāo)準(zhǔn)的治療方案僅限于放療、姑息治療、肝移植、手術(shù)、化療和介入放射學(xué)。

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）在腫瘤細(xì)胞增殖、存活、遷移和血管生成（新生血管的形成）中起著重要作用。FGFR中的融合、重排、易位和基因擴(kuò)增與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。FGFR2融合或重排幾乎只發(fā)生在iCCA中，在10-16%的患者中觀察到。

Lytgobi的活性藥物成分futibatinib（TAS-120）是一款口服、強(qiáng)效、選擇性、不可逆的FGFR1、2、3、4小分子抑制劑，目前正被開發(fā)作為治療FGFR1-4基因異常的晚期實(shí)體瘤（包括膽管癌）患者的一種潛在療法。在攜帶FGFR1-4基因畸變的腫瘤中，futibatinib可選擇性地和不可逆地結(jié)合到FGFR1-4的ATP結(jié)合口袋，導(dǎo)致FGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制、腫瘤細(xì)胞增殖的減少和腫瘤細(xì)胞死亡的增加。（生物谷Bioon.com）

原文出處：FDA APPROVES TAIHO’S LYTGOBI? (FUTIBATINIB) TABLETS FOR PREVIOUSLY TREATED, UNRESECTABLE, LOCALLY ADVANCED OR METASTATIC INTRAHEPATIC CHOLANGIOCARCINOMA