B細胞的表面覆蓋著抗原受體，它們用這些受體識別入侵的病原體，如細菌和病毒。當B細胞抗原受體與外來抗原結(jié)合時，B細胞被激活并觸發(fā)抗體的產(chǎn)生?？贵w對我們的生存至關(guān)重要，并保護我們免受SARS-CoV-2等病原體感染引起的嚴重疾病。

疫苗接種具有保護作用，因為它們激活了抗原受體，從而引發(fā)了免疫反應。在一項新的研究中，來自來自德國弗萊堡大學、美國哈佛醫(yī)學院和波士頓兒童醫(yī)院的研究人員公布了IgM型B細胞抗原受體的確切分子結(jié)構(gòu)。他們的發(fā)現(xiàn)表明，B細胞表面的IgM型受體與其他受體相互作用，從而控制其信號轉(zhuǎn)導。相關(guān)研究結(jié)果于2022年10月13日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Structural principles of B-cell antigen receptor assembly”。

信號傳導亞基與免疫球蛋白連接在一起

B細胞抗原受體由一個結(jié)合在細胞膜上的免疫球蛋白（即膜結(jié)合抗體）和兩個較小的亞基Igα和Igβ組成。一旦B細胞抗原受體識別出病原體，這些較小的亞基就會將信號傳導到細胞內(nèi)部，因而也稱為信號傳導亞基。論文共同通訊作者、弗萊堡大學生物系的Michael Reth教授說，“這些信號傳導亞基究竟是如何與免疫球蛋白連接在一起的，這在以前是未知的。”Reth教授30多年來一直在研究B細胞抗原受體，并且最初發(fā)現(xiàn)了它的信號傳導亞基。

Reth說，“長期以來，我們沒有技術(shù)上的可能性來研究膜蛋白的確切結(jié)構(gòu)。如今，低溫電子顯微鏡使我們能夠解析出高分辨率的B細胞抗原受體的結(jié)構(gòu)圖?！?/p>

在低溫電鏡中，待研究的蛋白分子被非常迅速地冷卻到零下183℃。這減少了它們的自然運動，防止了會破壞蛋白結(jié)構(gòu)的微小冰晶形成。通過這種方式，有可能實現(xiàn)比其他電子顯微鏡方法高許多倍的分辨率。

未經(jīng)裁剪的SDS-PAGE凝膠和免疫印跡。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05412-7。

在這項新的研究中，這些作者實現(xiàn)了3.3埃的分辨率，這相當于只有幾個原子的寬度。為了做到這一點，他們將整個B細胞抗原受體的數(shù)十萬張圖片與它的缺少兩個靈活區(qū)域的截斷版的圖片相結(jié)合。他們隨后利用這些數(shù)據(jù)在計算機上計算出B細胞抗原受體的完整三維結(jié)構(gòu)。

對稱的膜結(jié)合抗體只在一側(cè)結(jié)合

這種三維結(jié)構(gòu)的引人注目之處在于，這種對稱的膜結(jié)合抗體只在一側(cè)與Igα和Igβ結(jié)合，從而形成一個不對稱的復合物。這種不對稱性與T細胞受體相似，T細胞受體是另一種重要的免疫受體，其結(jié)構(gòu)于2019年首次被闡明。

Reth解釋說，“令人震驚的是，這兩種類型的抗原受體都形成了不對稱的復合物。這使我們得出結(jié)論，如今闡明的這種三維結(jié)構(gòu)是一個更大的受體復合物的一部分，它與B細胞表面的其他分子相互作用?！?/p>

這種更大的結(jié)構(gòu)是通過不太強大的力量保持在一起的，還不能用低溫電鏡等技術(shù)來研究。然而，這種新發(fā)現(xiàn)的B細胞抗原受體三維結(jié)構(gòu)提供了進一步的證據(jù)，支持它與其他分子的這種相互作用：它顯示B細胞抗原受體的外部包含保守的氨基酸。如果氨基酸在進化過程中幾乎沒有變化，因此在不同有機體的抗原受體中是相同的，則被描述為保守的。

Reth說，“朝向外部的保守氨基酸的存在表明，IgM型B細胞抗原受體有進一步的結(jié)合伴侶。換句話說，到目前為止，我們只知道這種分子機器的一部分，如今我們想確定其他的組成成分，并確定它們?nèi)绾斡绊戇@種B細胞抗原受體的信號傳導效應?！?/p>

這些其他的組成成分可能解釋了B細胞抗原受體通常如何保持靜止狀態(tài)，只有當它與抗原結(jié)合時才被激活。Reth總結(jié)道，“這將是適應性免疫研究的下一個重要任務之一。對B細胞激活的更好理解也可能有助于我們進一步改善疫苗的開發(fā)，或者理解B細胞抗原受體以不受控制的方式被激活的淋巴瘤的形成?！保ㄉ锕?Bioon.com）

參考資料：

Ying Dong et al. Structural principles of B-cell antigen receptor assembly. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05412-7.