Sepsis很久以來(lái)都是重癥領(lǐng)域討論的熱點(diǎn)，從來(lái)不缺乏討論的話(huà)題。2020年的一篇有關(guān)Sepsis的流行病學(xué)研究，在《柳葉刀》雜志發(fā)表的Global Burden of Disease (GBD) Study 告訴我們，全球大概Sepsis每年發(fā)病將近5000萬(wàn)人，病死率將近20%，換句話(huà)說(shuō)，有1000萬(wàn)人以上要死掉。

我們團(tuán)隊(duì)所做的研究，Sepsis全國(guó)每年人數(shù)大概是500人，有超過(guò)100人死亡，因此Sepsis的發(fā)病人數(shù)以及死亡人數(shù)都很多。從另外一個(gè)方面，相信大家也都知道，這么多年以來(lái)，從80年代后期到現(xiàn)代時(shí)代，在Sepsis方面做了很多臨床試圖去阻止Sepsis病人死亡，很遺憾都以失敗告終。

Why  So  Many  Negative Trials ?今天就由北京協(xié)和醫(yī)院杜斌教授帶大家學(xué)習(xí)一下Heterogeneity of the syndrome以及Heterogeneity of the patient population方面的知識(shí)點(diǎn)，以饗讀者。

根據(jù)“表型”的不同而采取的不同治療方式

同樣是給抗生素，我們還會(huì)發(fā)現(xiàn)，如果它是陽(yáng)性球菌、陰性桿菌、真菌、病毒、其他的非典型病原體，抗生素使用完全不一樣。雖然都在重癥感染“帽子”下，其實(shí)是把病人分成不同類(lèi)別，因類(lèi)別不同治療是不一樣的。

再來(lái)看一個(gè)例子：

小鼠在感染以后，根據(jù)它的反應(yīng)分成了兩組，分成這兩組的意義是什么？于是找到了另外一組小鼠，做了RCT看它對(duì)于應(yīng)用抗生素的反應(yīng)。一組延遲使用抗生素，一組馬上使用抗生素，發(fā)現(xiàn)及時(shí)使用抗生素可以改善小鼠的生存期。

另外一組小鼠也做了RCT，看及時(shí)/延遲進(jìn)行液體復(fù)蘇小鼠的反應(yīng)。我們發(fā)現(xiàn)，病情進(jìn)展比較慢的及時(shí)進(jìn)行液體復(fù)蘇，能夠延長(zhǎng)它的生存時(shí)間；病情進(jìn)展比較快的及時(shí)進(jìn)行液體復(fù)蘇，生存時(shí)間反而縮短。

在小鼠身上我們看到臨床反應(yīng)不一樣，對(duì)治療的反應(yīng)也不一樣。小鼠在感染的反應(yīng)上和人是不一樣的，而小鼠對(duì)創(chuàng)傷的反應(yīng)是和人一樣的，那么人在此方面的反應(yīng)會(huì)怎樣？

2533個(gè)病人進(jìn)行每個(gè)人、每個(gè)器官的sofa評(píng)分，看這些病人哪些病人比較相似，于是將他們分成了四類(lèi)。這四類(lèi)臨床表型不一樣，所以結(jié)局是不一樣的。

Sepsis Phenotypes Conclusions

• We identified four distinct clusters of MODS among patients with severe sepsis or septic shock.

• The distinct clusters have different associated mortality which is not explained by usual severity-of-illness scores.

• These clusters may reflect underlying pathophysiological  differences and could potentially facilitate tailored treatments or directed research.
  

根據(jù)Sepsis特點(diǎn)把它分成了四組：

• 第一組異常指標(biāo)最少

• 第二組藍(lán)顏色的是氧分壓，黃顏色的是碳酸氫根，碳酸氫根和氧分壓跟別的相比，異常的比例更高，所以命名為呼吸功能不全

• 第三組命名為mods

• 第四組綠顏色是昏迷評(píng)分，所以是神經(jīng)系統(tǒng)不好
  

研究發(fā)現(xiàn)：

• 第三組病死率最高，最重要的發(fā)現(xiàn)是液體的入量和病死率之間的關(guān)系，即液體入量越多，病人的存活率就越高，病死率越低，說(shuō)明液體復(fù)蘇好。

• 第四組神經(jīng)系統(tǒng)受累為主的病人，發(fā)現(xiàn)液體負(fù)荷更多，死亡的風(fēng)險(xiǎn)就越大。

• 這是回顧性的研究，沒(méi)有人證實(shí)，而且治療跟它的關(guān)系是推斷，是相關(guān)性，不是因果關(guān)系。
  

發(fā)現(xiàn)表型是正常的病人和一直是高炎癥病人的結(jié)局是不一樣的。

Conclusions and Relevance

In this study,persistent elevation of inflammation and immunosuppression biomarkers occurred in two-thirds of patients who survived a hospitalization for sepsis and was associated with worse long-term outcomes.

JAMA這篇文章用了N多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的病人中的幾個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)去建立表型，用其他的數(shù)據(jù)庫(kù)去驗(yàn)證表型，結(jié)果找出了四組表型的?。旱谝唤M升壓藥的劑量最低；第二組病人的年齡相對(duì)比較大，慢性病比較多，腎功能衰竭的比較突出；第三組炎癥反應(yīng)更多，呼吸功能更差；第四組肝功能的異常更明顯，感染性休克比別的組要多。

各組的生理指標(biāo)差異更加明顯。

Conclusions and Relevance

·In this retrospective analysis of data sets from patients with sepsis，4 clinical phenotypes were identified that correlated with host-response patterns and clinical outcomes,and simulations suggested these phenotypes may help in understanding heterogeneity of treatment effects.Further research is needed to determine the utility of these phenotypes in clinical care and for informing trial design and interpretation.

Pitfalls of Novel Sepsis Phenotypes

1、Novel sepsis phenotypes identified with no sound pathophysiological reasons

-Fact (hidden pattern or pathophysiology)or fiction (no clinical significance)

-Difference in data collection

-Difference in clustering models

3、No specific treatment strategy reported

到現(xiàn)在為止，每個(gè)人做的表型都不一樣，所以彼此之間是沒(méi)法驗(yàn)證的。更重要的是，到現(xiàn)在為止，沒(méi)有任何證據(jù)說(shuō)明不同表型就一定得用不同的治療。