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翻譯 by 陸曉雍、張彬、方帥淇、尹劍

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“剪不斷，理還亂，是衰老”。作為一個復(fù)雜的漸進(jìn)性過程，衰老研究需要研究人員的不斷探索來揭開它神秘的面紗。機械還原論的思維模式幫助研究人員取得一系列的突破性進(jìn)展，但是衰老研究的各個方面并不是一座座獨立的孤島，而是一個緊密連接的網(wǎng)絡(luò)。復(fù)雜系統(tǒng)方法的引入，能更好地幫助研究人員認(rèn)識復(fù)雜的衰老過程中多層次信息之間的聯(lián)系，理清衰老研究的脈絡(luò)。2022年7月20日，來自加拿大舍布魯克大學(xué)的Alan A. Cohen等人于Nature Aging雜志發(fā)表題為“A complex systems approach to aging biology”的綜述，為領(lǐng)域內(nèi)的研究人員提供了一個基于復(fù)雜系統(tǒng)方法來理解、研究衰老的理論框架。

摘要

衰老生物學(xué)已經(jīng)在分子，基因，通路和細(xì)胞等層面取得了大量實質(zhì)性的進(jìn)展。為了理解不同層面間相互關(guān)聯(lián)的動態(tài)變化對衰老的影響，衰老生物學(xué)正朝著整合各個層面不同部分的方向發(fā)展。目前，大規(guī)模數(shù)據(jù)集的構(gòu)建和新興分析工具的產(chǎn)生推動了這種轉(zhuǎn)變，而這種轉(zhuǎn)變需要以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膹?fù)雜系統(tǒng)框架為基礎(chǔ)。本文提供了一個理論框架，指導(dǎo)研究人員了解這種轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵概念，特別是涌現(xiàn)（emergence），互作網(wǎng)絡(luò)（interaction networks）和彈性（resilience）?；谶M(jìn)化理論、網(wǎng)絡(luò)理論和內(nèi)穩(wěn)態(tài)理論，本文提出，器官的功能是由多層次多尺度的調(diào)控機制協(xié)同完成的，而破壞這些調(diào)控機制將會導(dǎo)致衰老的發(fā)生。文章同時介紹了從亞生物體生物學(xué)（sub-organismal biology）到臨床老年病學(xué)（clinical geriatrics）不同層次的關(guān)鍵例子，概述了這種理論框架如何幫助研究人員理解衰老。

正文

衰老生物學(xué)致力于研究多種基因、通路和機制如何在不同的種群、環(huán)境和物種中以不同的方式導(dǎo)致機體功能失調(diào)、健康受損和壽命縮短。目前，在確定調(diào)節(jié)衰老的單個分子、基因、通路及其聯(lián)系機制方面已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)展。然而，當(dāng)前對這些因素如何相互作用造成整體的衰老，或這些因素如何共同作用導(dǎo)致衰老的功能性表型（如虛弱）、人口結(jié)構(gòu)變化（如在生命樹中發(fā)現(xiàn)的Gompertz死亡率曲線）的理解有限。當(dāng)前研究越來越注重利用復(fù)雜系統(tǒng)的概念（如彈性、內(nèi)穩(wěn)態(tài)、網(wǎng)絡(luò)和相互作用）了解機制和通路間的相互作用。在衰老領(lǐng)域，偶爾會出現(xiàn)來自復(fù)雜系統(tǒng)的觀點，但是少有對復(fù)雜系統(tǒng)的明確說明；生物學(xué)家對于復(fù)雜系統(tǒng)中許多核心的概念和方法并不熟悉，他們有時會給予這些方法不同的命名。在這里，作者提供了一個理論框架，介紹了應(yīng)用于衰老領(lǐng)域的復(fù)雜系統(tǒng)理論的關(guān)鍵概念，并將此文作為指導(dǎo)研究人員進(jìn)入該領(lǐng)域的入門讀物。最后作者期望以復(fù)雜系統(tǒng)方法推動衰老生物學(xué)研究的變革。

在系統(tǒng)生物學(xué)中，衰老包含從分子到臨床不同的尺度下，隨時間推移導(dǎo)致生物體壽命減少和功能下降的多種亞生物體過程。作者首先簡要說明了引入復(fù)雜系統(tǒng)概念的必要性，然后介紹在衰老生物學(xué)背景下復(fù)雜系統(tǒng)的三個重要方面——涌現(xiàn)、彈性和網(wǎng)絡(luò)，以及提供了它們的使用實例以及適當(dāng)?shù)氖褂梅椒ā?/p>

圖1 在生態(tài)學(xué)和衰老生物學(xué)中應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)方法。在北大西洋食物網(wǎng)（生態(tài)學(xué)）和氧化應(yīng)激（衰老生物學(xué)）中，傳統(tǒng)方法（食物鏈/分子途徑）的失敗導(dǎo)致了基于網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)方法誕生，從而整合了這些系統(tǒng)的多因素和交互性質(zhì)。因而，傳統(tǒng)的自下而上/自上而下的思維方式轉(zhuǎn)變?yōu)榛谟楷F(xiàn)性質(zhì)的思維方式。對特定的網(wǎng)絡(luò)成分的干預(yù)都沒有成功，如捕獵海豹以恢復(fù)鱈魚種群或使用抗氧化劑以減緩衰老，因為它們忽略了干預(yù)對其他相互關(guān)聯(lián)部分的影響。RNS，活性氮；ROS，活性氧。

生態(tài)學(xué)的發(fā)展歷史中有一個具有參考價值的對比實例（圖1）。20世紀(jì)70年代初，Robert May在Odum系統(tǒng)生態(tài)學(xué)工作的基礎(chǔ)上，將復(fù)雜系統(tǒng)理論引入生態(tài)學(xué)，加速了從“食物鏈”到“食物網(wǎng)”概念的轉(zhuǎn)變，并使得生態(tài)系統(tǒng)的復(fù)雜特性得到了廣泛的認(rèn)識。概念的轉(zhuǎn)變引發(fā)了新的科學(xué)問題，如生態(tài)系統(tǒng)維持/失去穩(wěn)態(tài)的過程是怎樣的。生態(tài)學(xué)的轉(zhuǎn)變是迅速而徹底的，既因以前的理論不充分，也因為新興的數(shù)據(jù)和方法可以對生態(tài)系統(tǒng)（復(fù)雜系統(tǒng)）進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆治觥５@并沒有否定直接生態(tài)實驗的作用，例如移除捕食者，這些實驗仍然是該領(lǐng)域的關(guān)鍵部分；然而現(xiàn)在，這些實驗是在基于復(fù)雜系統(tǒng)提出指導(dǎo)性問題后的研究框架下進(jìn)行的。理論生態(tài)學(xué)已經(jīng)迅速發(fā)展，導(dǎo)致了諸如彈性（resilience）和關(guān)鍵過渡（critical transitions）等概念的形成，這兩種概念都對衰老研究有著直接的影響，將在下面進(jìn)行討論。理論上的進(jìn)步也對生態(tài)學(xué)應(yīng)用產(chǎn)生了重大影響，如漁業(yè)管理（圖1）和林業(yè)。

在衰老生物學(xué)領(lǐng)域也開始了類似的轉(zhuǎn)變。幾十年前，衰老的多因素或復(fù)雜性觀點開始出現(xiàn)，到二十一世紀(jì)，衰老的多因素性質(zhì)被廣泛承認(rèn)。最近關(guān)于“衰老特征（hallmarks of aging）”和“衰老支柱（pillars of aging）”的開創(chuàng)性文章含蓄地引用了網(wǎng)絡(luò)、反饋循環(huán)和非線性等概念，這些概念都是復(fù)雜系統(tǒng)的標(biāo)志。作者認(rèn)為，由于衰老生物學(xué)極端的可塑性和冗余性，沒有任何特定的機制或通路涵蓋整個生物體的完整信息。因此，理解衰老需要用“復(fù)雜系統(tǒng)”的方法詳細(xì)了解相互關(guān)聯(lián)的具體機制，跨層次尺度進(jìn)行整合，以實現(xiàn)對生物體的功能、動態(tài)的理解。這些方法補充并超越了經(jīng)典的生物信息學(xué)和功能基因組學(xué)方法（這些方法主要在缺乏動力學(xué)和系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的情況下研究高通量數(shù)據(jù)）以及系統(tǒng)生物學(xué)方法（只解決小規(guī)模動力學(xué)問題）。

衰老生物學(xué)研究的兩個主要挑戰(zhàn)是大量的數(shù)據(jù)和缺乏組織范式；復(fù)雜系統(tǒng)方法的兩個特點可以較好地應(yīng)對上述挑戰(zhàn)。首先，盡管復(fù)雜系統(tǒng)方法含有“復(fù)雜“二字，但它可以成為簡化問題的有力工具，在大量無法解讀的數(shù)據(jù)和很大程度上不可預(yù)測的軌跡中識別出基本特征。其次，系統(tǒng)中潛在的模式是由廣泛的數(shù)學(xué)和生物物理學(xué)原理驅(qū)動的。因此，在衰老生物學(xué)一個方面的發(fā)現(xiàn)很可能會直接應(yīng)用于許多其他方面。

圖2 衰老生物學(xué)中使用復(fù)雜系統(tǒng)視角或方法的關(guān)鍵例子。a，心率變異性的高復(fù)雜性（上圖）是年輕個體的特征，而復(fù)雜性的降低是老年人的特征。這一發(fā)現(xiàn)啟發(fā)了將心率變異性作為健康和衰老的檢測指標(biāo)。b，生理失調(diào)，臨床生物標(biāo)志物的馬氏距離在11種靈長類物種中以類似的方式增加。這表明了穩(wěn)態(tài)生理特征的存在，并將整體穩(wěn)態(tài)描述為一種突發(fā)特性。c，在自我評估的健康數(shù)據(jù)中，關(guān)鍵轉(zhuǎn)變的早期預(yù)警跡象與虛弱狀態(tài)密切相關(guān)，可以通過方差、時間自相關(guān)和互相關(guān)來衡量這些關(guān)鍵接節(jié)點。這證實了系統(tǒng)動力學(xué)在不良事件之前共同變化的預(yù)測。d，不同的酵母細(xì)胞沿著兩種通路路徑或“模式”之一表現(xiàn)出不同的細(xì)胞命運軌跡。e，貝葉斯方法估計大腦免疫和小膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)為遲發(fā)性阿爾茨海默病的病理生理學(xué)預(yù)測提供了見解。f，不同的秀麗隱桿線蟲在不同溫度（上）下的生存曲線在調(diào)整到壽命的時間尺度（下）時完全重疊。因此，壽命可以被理解為調(diào)整時間尺度的潛在過程中一個突發(fā)屬性。g，酵母中蛋白質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組的定向網(wǎng)絡(luò)分析顯示，隨著年齡的增長，蛋白質(zhì)復(fù)合物的化學(xué)計量學(xué)缺失，這意味著調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的大規(guī)模重組或失調(diào)。h，在整個生命周期中傳播的相互作用缺陷的模擬網(wǎng)絡(luò)再現(xiàn)了觀察到的脆弱性和死亡率的動態(tài)（填充的圓圈表示受損的節(jié)點）。

這兩個特點在一個經(jīng)典的例子中具有明確體現(xiàn)，展示了復(fù)雜性科學(xué)如何幫助人們更好地理解衰老，并確定預(yù)防衰老相關(guān)疾病的新靶點。Lipsitz團(tuán)隊已經(jīng)證明，衰老與各種解剖結(jié)構(gòu)和生理過程中結(jié)構(gòu)和功能復(fù)雜性的喪失有關(guān)。這種復(fù)雜性的喪失會損害個人對日常生活壓力的適應(yīng)能力，從而導(dǎo)致疾病和殘疾。隨著年齡的增長，解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜性降低，包括骨骼中分形結(jié)構(gòu)的小梁網(wǎng)絡(luò)退化導(dǎo)致骨折，心臟浦肯野纖維分支結(jié)構(gòu)受損導(dǎo)致傳導(dǎo)疾病，額葉神經(jīng)元的樹突分支變薄導(dǎo)致步態(tài)障礙和跌倒。隨年齡增長，動態(tài)生理系統(tǒng)失去復(fù)雜性，這種過程一般與不良結(jié)果相關(guān)（圖2a），例如心率（致命的心律失?；蛐难芗膊。?，收縮壓（癡呆的預(yù)測因子），平衡時瞬間壓力中心的變化（跌倒的預(yù)測因子），靜息態(tài)功能磁共振成像中的血氧合信號（與老年人緩慢的步態(tài)速度有關(guān)）。通過使用各種多系統(tǒng)干預(yù)措施來恢復(fù)各種生理系統(tǒng)的復(fù)雜動態(tài)，可以提高各項功能。例如，太極拳運動改善了老年周圍神經(jīng)病變患者的平衡復(fù)雜性和相關(guān)的活動能力。應(yīng)用于足底的超感覺振動噪聲可以提高平衡的復(fù)雜性和靈活性。這些發(fā)現(xiàn)提供了初步證據(jù)，表明各種解剖結(jié)構(gòu)和生理系統(tǒng)的復(fù)雜性損失與疾病和殘疾有關(guān)，但可能通過多維干預(yù)措施實現(xiàn)恢復(fù)。它們還展示了如何簡化復(fù)雜的數(shù)據(jù)（例如，心率時間序列）以衡量一個關(guān)鍵的潛在屬性（例如，心率的復(fù)雜性），而且這些規(guī)律一旦被發(fā)現(xiàn)，就可以在不同的背景下產(chǎn)生一系列新的發(fā)現(xiàn)和幫助。

復(fù)雜系統(tǒng)方法最終是一個反映研究者對生物進(jìn)化和功能理解的范式，僅從這一角度出發(fā)就可以取得重大進(jìn)展。事實上，圖2中的許多研究更多地依賴于復(fù)雜系統(tǒng)的視角，而不是明確的復(fù)雜系統(tǒng)方法。70多年前，哈曼提出的“自由基衰老論”認(rèn)為，隨著時間的推移，細(xì)胞會產(chǎn)生自由基損傷，從而導(dǎo)致機體老化。然而，許多實驗已經(jīng)證明，自由基具有重要的信號傳導(dǎo)作用（這對生存至關(guān)重要），只有當(dāng)它們極度過量時，才會對細(xì)胞和生物體的生存產(chǎn)生負(fù)面影響（圖1）。目前研究表明，將受機體嚴(yán)格調(diào)控的抗氧化因子以及自由基，維持在適度水平對于機體是最佳選擇。因此，依賴于反饋循環(huán)和內(nèi)穩(wěn)態(tài)（二者均是復(fù)雜系統(tǒng)的特征）的毒物效應(yīng)范式（hormesis paradigm），可以很好地解釋氧化還原平衡。這一點十分常見：常規(guī)研究的單元（分子、通路、細(xì)胞和器官）是一個更大系統(tǒng)的一部分，通過它們單一的作用并不能完全理解它們與其他單元的相互作用，以及作為一個整體系統(tǒng)的狀態(tài)和動態(tài)。系統(tǒng)中的每個元素（如代謝物或蛋白質(zhì)）都有多種生物學(xué)效應(yīng)，這與分子之間簡單的成對相互作用的假設(shè)是不相容的。相反，生物學(xué)是一個信號通路的集合，具有一個集體的“聲音”，這是它們整合各種相互作用的結(jié)果。在衰老過程中，這個復(fù)雜系統(tǒng)的平衡狀態(tài)經(jīng)過不同水平相對穩(wěn)定的演變，直到體內(nèi)平衡無法維持，最終導(dǎo)致生物體死亡。

生命體是一個復(fù)雜系統(tǒng)

復(fù)雜系統(tǒng)的類別雖然非常多樣化，包括像生態(tài)系統(tǒng)、經(jīng)濟、交通系統(tǒng)甚至互聯(lián)網(wǎng)，但它們的特征和行為往往出奇地相似。復(fù)雜系統(tǒng)的核心標(biāo)志包括：（1）相互作用元件構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)（例如，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-1、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、SIRT蛋白家族、胰島素樣生長因子（IGF）-1R和叉頭框O轉(zhuǎn)錄因子（FOXO）等關(guān)鍵的衰老通路中的分子間的相互作用（圖2c、e、h）；（2）反饋/前饋回路（例如，血壓調(diào)節(jié)等適應(yīng)性回路和細(xì)胞衰老等不適應(yīng)性或失控回路增加衰老相關(guān)分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP），SASP通過旁分泌信號促進(jìn)細(xì)胞衰老；圖2d）；（3）多尺度或模塊化的層級結(jié)構(gòu)（例如，細(xì)胞器，依次嵌套在細(xì)胞，組織和器官中，以及在衰老過程中損傷如何向上、向下或跨越這類結(jié)構(gòu)傳播）；（4）非線性動力學(xué)（例如，在生命末期多個系統(tǒng)的加速衰退；圖2a、c，f）；（5）涌現(xiàn)性質(zhì)，這是系統(tǒng)的特性，不能通過檢測其組成部分就直接或通過將組分累加推斷整體情況（例如，認(rèn)知能力下降或運動能力喪失不能簡單地歸結(jié)為多個衰老細(xì)胞的總和；圖2a、b、d、f）。

毫無疑問，生物體及其子系統(tǒng)如細(xì)胞都表現(xiàn)為復(fù)雜系統(tǒng)（框1），盡管已經(jīng)有了一些關(guān)鍵的研究，但是將生物體作為復(fù)雜系統(tǒng)的文獻(xiàn)還沒有完全融入進(jìn)當(dāng)前的生物學(xué)研究實踐中。正如 Theodosius Dobzhansky說的那樣，“若無演化之光，生物學(xué)將毫無意義”。與大多數(shù)復(fù)雜系統(tǒng)不同，自然選擇在數(shù)十億年中調(diào)整著生物復(fù)雜系統(tǒng)，生成了用于“生命維持”的生物軟件，至少一直到成年期都是如此（框1）。因此，生物體不是相互作用分子的隨機集合，而是具有豐富性、靈活性和彈性的高度優(yōu)化的適應(yīng)度最大化的系統(tǒng)。這種適應(yīng)度的一個關(guān)鍵方面是維持動態(tài)平衡狀態(tài)的能力，其中包括體內(nèi)平衡、穩(wěn)態(tài)動力學(xué)、穩(wěn)態(tài)應(yīng)變、穩(wěn)健性和彈性：如果受到干擾，生物體是否可以維持、調(diào)整并恢復(fù)到目前最適合它的狀態(tài)？因此，衰老是發(fā)生在復(fù)雜系統(tǒng)內(nèi)的一組過程：在被選擇的已構(gòu)建的相互作用網(wǎng)絡(luò)中，生命體試圖維持動態(tài)平衡，但最終未能做到這一點。對此可以補充說，“若無動態(tài)平衡的概念，衰老生物學(xué)將沒有任何意義”，并得出結(jié)論——只有理解進(jìn)化和動態(tài)平衡之間的相互作用，才能充分理解衰老。

涌現(xiàn)：

了解衰老過程中不同層次之間的互作

什么是涌現(xiàn)？老年病醫(yī)生對老年衰弱癥、跌倒和譫妄（急性腦綜合征）非常熟悉，這三種病癥在臨床上很重要，但它們潛在的發(fā)病機制暫不清楚。然而，人們已經(jīng)確定了許多干預(yù)措施來預(yù)防、治療或管理它們——特別是復(fù)雜或多模式干預(yù)措施。這三個頑疾都是涌現(xiàn)性質(zhì)的經(jīng)典示例，系統(tǒng)的屬性不能通過簡單地結(jié)合系統(tǒng)中較低層次的特征來理解。例如，在老年衰弱癥的案例中，在潛在的促成過程中出現(xiàn)了相對一致的表型，但是并非所有具有這些潛在過程的個體都會罹患老年衰弱癥。

渠化（Canalization）和涌現(xiàn)。渠化是涌現(xiàn)的常見方式之一（框1），即系統(tǒng)向一個有限離散狀態(tài)收斂的趨勢。渠化的一個著名例子是，在酵母衰老過程中發(fā)現(xiàn)了兩種截然不同的細(xì)胞命運。酵母的復(fù)制性衰老是易于進(jìn)行遺傳操作的衰老模型，該過程體現(xiàn)了許多經(jīng)典的衰老標(biāo)志性事件，如基因組不穩(wěn)定、蛋白穩(wěn)態(tài)喪失、活性氧損傷和線粒體功能障礙。長久以來，科研人員都是單獨研究這些損傷事件和應(yīng)激條件，而沒有去探究它們之間的聯(lián)系，并假設(shè)這些危險因素相互疊加，最終導(dǎo)致衰老細(xì)胞的生理衰退和死亡。但是，在使用微流體技術(shù)和延時顯微鏡研究酵母衰老時，研究人員發(fā)現(xiàn)同基因型的酵母系BY4741和W303表現(xiàn)出兩種不同的衰老模式：一種是核糖體DNA沉默和核仁減少（模式1），另一種是血紅素耗竭和線粒體減少（模式2）。值得注意的是，在量化解析兩種衰老軌跡的分子和細(xì)胞變化后，研究人員發(fā)現(xiàn)這兩種衰老模式背后的變化是相互排斥的?；趶?fù)雜系統(tǒng)的觀點，這兩種不同的終末狀態(tài)對應(yīng)的是離散吸引子狀態(tài)。酵母衰老中的渠化現(xiàn)象很好地補充和擴展了在群體水平對于熱量限制的研究，即熱量限制是通過影響多種平行通路而延長壽命。利用復(fù)雜系統(tǒng)理論中這種動態(tài)隨機的觀點，對互作網(wǎng)絡(luò)和衰老動力學(xué)進(jìn)行修改補充，將擴展出比傳統(tǒng)的單基因敲除和過表達(dá)更有效且準(zhǔn)確的新型研究策略。

渠化和涌現(xiàn)往往是因為生物網(wǎng)絡(luò)可以通過豐余的組分來實現(xiàn)穩(wěn)健性，因此即使環(huán)境或內(nèi)部條件發(fā)生變化也可以對擾動進(jìn)行緩沖，維持動態(tài)的功能穩(wěn)定性。這種緩沖通常意味著可以通過多種替代途徑、策略或系統(tǒng)狀態(tài)來實現(xiàn)相同的功能結(jié)果。例如，因為雄激素的作用，男性往往比女性有更高的肌肉力量，男性依靠肌肉力量的峰值強度就可以優(yōu)化步態(tài)表現(xiàn)——步行的姿態(tài)特征，女性則更多地依靠不斷優(yōu)化和完善的運動康復(fù)計劃來到達(dá)同樣的目的。此外，在骨骼肌衰老過程中，受損的分子伴侶介導(dǎo)的自噬似乎被巨自噬的上調(diào)所補償。越來越多的基于不同層級尺度的研究表明，在衰老背景下，替代性生理和生化療法常被用來補償缺陷，但這些“補償策略”可能耗時較長或者效果不明顯。

涌現(xiàn)，層級結(jié)構(gòu)及特征。老年衰弱癥、炎性衰老和酵母細(xì)胞命運是衰老的核心概念如何在不同尺度上涌現(xiàn)的例子。此外，相關(guān)機制可以在較高的層級上涌現(xiàn)（例如，牙齒磨損），也可以從較高的尺度到較低的尺度產(chǎn)生影響（例如，心理壓力對端粒長度的影響）。衰老生物學(xué)研究的一個長期目標(biāo)應(yīng)該是在每個尺度上對涌現(xiàn)的衰老現(xiàn)象和機制進(jìn)行多尺度的映射，以及它們?nèi)绾蜗嗷ビ绊?。例如，Kuo等提出，在機體功能方面，人類的衰老如認(rèn)知的下降可以映射到衰老過程中表型的變化，進(jìn)而映射到基本的生物學(xué)過程。雖然傳統(tǒng)方法經(jīng)常一次檢查一個或兩個因素之間的層級方面的關(guān)系，但復(fù)雜系統(tǒng)方法強調(diào)需要更綜合的模型。一個很好的例子是衰老過程中免疫功能的維持。免疫功能隨年齡增長而下降是基于胸腺退化、初始T細(xì)胞生成減少和樹突狀細(xì)胞抗原呈遞能力受損等觀察到的結(jié)果。然而，在功能水平上，健康的老年人通常也能夠?qū)Σ≡腥井a(chǎn)生相當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答；此外，只要配比得當(dāng)，大多數(shù)疫苗在老年人中可能同樣有效，包括針對嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2型的疫苗。因此，暫時無法很好地將免疫系統(tǒng)因衰老產(chǎn)生的個體變化與免疫系統(tǒng)整體功能性一一對應(yīng)起來?？傮w來看，免疫系統(tǒng)的功能性很大程度上被很好地調(diào)控著。因此，合理地理解低尺度變化如何在高尺度層面產(chǎn)生影響需要將復(fù)雜系統(tǒng)的研究方法（如模擬、建模和高維分析）與為研究該框架而設(shè)計的靶向性實驗方法相結(jié)合。

離散系統(tǒng)狀態(tài)（如細(xì)胞命運、衰弱表型）和連續(xù)系統(tǒng)狀態(tài)（如炎性衰老、代謝綜合征）均表明吸引子盆地（attractor basins）或梯度（gradients）理論可以幫助研究人員理解衰老等生命體組織過程中的生物學(xué)原理。 一個直觀的類比是，開車穿過玉米地，玉米看似隨機種植，直到人們看到成行的結(jié)構(gòu)。在應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)理念時，主成分分析、t-分布隨機鄰近嵌入（t-SNE）分析和聚類分析等標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計/生物信息學(xué)工具可以揭示結(jié)構(gòu)并成為簡化的工具。許多這樣的吸引子結(jié)構(gòu)尚未確定。定義涌現(xiàn)現(xiàn)象的框架結(jié)構(gòu)可以極大地幫助理解衰老研究中的重大問題。例如，圖3展示了阿爾茲海默癥和相關(guān)癡呆癥狀如何體現(xiàn)這一框架，并表明阿爾茲海默癥可以視為一種類似于老年衰弱癥或譫妄（急性腦綜合征）的涌現(xiàn)現(xiàn)象，而不僅僅是將阿爾茲海默癥看作是某些通路或誘因例如β淀粉樣蛋白的直接產(chǎn)物。此外，研究老年衰弱癥是吸引子狀態(tài)還是吸引子梯度有助于解決長久以來關(guān)于老年衰弱癥的表型與缺陷積累定義的爭論。

圖3 多層級因果關(guān)系：以阿爾茲海默癥為例。癡呆癥闡釋了復(fù)雜系統(tǒng)科學(xué)是如何幫助人們更好地理解癡呆癥的生物學(xué)過程。首先，大腦可視為一個復(fù)雜系統(tǒng)的涌現(xiàn)性質(zhì)，它需要從神經(jīng)元到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)到社會與環(huán)境成分的多層級交互，然而當(dāng)這些相互作用元件崩潰時，疾?。ㄔ诒景咐屑窗V呆癥）隨之發(fā)生。因此，當(dāng)健康認(rèn)知功能運行所需的關(guān)鍵因素在時空多尺度上的復(fù)雜相互作用丟失時，癡呆癥可能會發(fā)生。這包括上圖所示的元素，包括在細(xì)胞尺度上（神經(jīng)炎癥，免疫環(huán)境以及淀粉樣蛋白和tau蛋白的累積所導(dǎo)致的神經(jīng)回路完整性的缺失之間的相互作用）；在組織尺度上（腦萎縮）；在個人尺度上（睡眠減少，體能活動減少，抑郁和心血管危險因素）；在社會尺度上（社交孤立，環(huán)境毒素和其他影響）。健康功能的復(fù)雜特性使認(rèn)知功能具有補償功能和彈性，可以拮抗認(rèn)知功能下降，直到系統(tǒng)的復(fù)雜性丟失達(dá)到一個閾值，最終導(dǎo)致疾病和失能的出現(xiàn)。這種阿爾茨海默病模型是框1中圖示中層級理論的一個例子，該模型仍處于推測階段。

彈性和關(guān)鍵過渡：理論生態(tài)學(xué)的遺產(chǎn)

復(fù)雜系統(tǒng)的動態(tài)，特別是彈性，是許多學(xué)科的基本問題。在系統(tǒng)動力學(xué)中，彈性是由系統(tǒng)在受到擾動后收斂或偏離其平衡的能力和速率來衡量的。由于對賦予彈性的網(wǎng)絡(luò)特性的研究，生態(tài)學(xué)在這一領(lǐng)域具有重要意義。May和其他人提出，彈性隨著網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜性（節(jié)點之間的大小、連接數(shù)量和交互強度）而降低，但具有規(guī)律和組織的特征，如模塊的存在緩沖了擾動的傳播和影響。然而，May的理論是有限的，因為它適用于較少受到干擾的確定性系統(tǒng)，而在自然界中，環(huán)境中的隨機變化使系統(tǒng)遠(yuǎn)離平衡。因此，提出了彈性的隨機理論并將其作為臨界躍遷理論的骨架。該理論不是研究系統(tǒng)的漸近行為，而是研究系統(tǒng)在平衡周圍的分布。隨著彈性的降低，時間序列的方差和時間自相關(guān)性一般會增加。

這些來自生態(tài)系統(tǒng)的理論為理解衰老提供了指導(dǎo)。如果生理系統(tǒng)是相互作用元素的網(wǎng)絡(luò)，那么研究人員可以應(yīng)用隨機彈性理論來解釋整套生物標(biāo)記物隨衰老變化的動力學(xué)。為交互網(wǎng)絡(luò)提供彈性的一個關(guān)鍵特征是模塊內(nèi)的自我調(diào)節(jié)，而它們之間的交互可能會降低彈性。因此，人們可以問這兩個基本量在老化過程中是如何變化的。特別是，個體標(biāo)記物的方差和它們之間的時間協(xié)方差一般會隨著年齡的增長而增加。此理論還提出，這些特性的突然增加可以用來預(yù)測系統(tǒng)狀態(tài)的關(guān)鍵的變化。

在衰老相關(guān)的文獻(xiàn)中，彈性和關(guān)鍵過渡確實都越來越受到關(guān)注。生態(tài)學(xué)中的定義與衰老文獻(xiàn)中彈性的概念完全一致，并允許研究人員在應(yīng)激源-反應(yīng)范式的基礎(chǔ)上發(fā)展與研究。關(guān)于老年衰弱癥和彈性的文獻(xiàn)提出這一假設(shè)：在沒有外部應(yīng)激源（如感染、損傷或基于器官系統(tǒng)的疾?。┑那闆r下，對穩(wěn)態(tài)機制的有害變化可能被隱藏。因此，老年衰弱癥和非老年衰弱癥個體對應(yīng)激源的動態(tài)反應(yīng)差異可能比他們基線狀態(tài)差異更大。Varadhan提出了一種基于刺激-反應(yīng)實驗范式的動力系統(tǒng)建模方法，用于研究與老年衰弱癥有關(guān)的彈性喪失。這種方法在婦女健康和衰老研究中成功地區(qū)分了年長的患有老年衰弱癥和未罹患老年衰弱癥的婦女對各種生理刺激的反應(yīng)的不同。在小鼠模型中也開發(fā)了類似的彈性方法。

關(guān)鍵過渡是復(fù)雜系統(tǒng)狀態(tài)的突然變化，通常導(dǎo)致系統(tǒng)崩潰。雖然相對簡單的系統(tǒng)通常在功能或狀態(tài)上表現(xiàn)出線性變化，但復(fù)雜系統(tǒng)通常具有上述內(nèi)部緩沖機制，以便在崩潰刺激突發(fā)時維持功能。預(yù)測關(guān)鍵過渡通常需要詳細(xì)的時間序列數(shù)據(jù)，但不需要實驗干預(yù)，并且可能相當(dāng)有效。例如，在姿勢平衡和自評健康中的系統(tǒng)彈性與健康衰老和預(yù)防衰弱相關(guān)，并且關(guān)鍵過渡的早期預(yù)警信號可以有效預(yù)測接受血液透析個體的死亡率和老年衰弱癥程度。目前的工作幾乎沒有提及通過何種彈性和關(guān)鍵過渡的工作范式，才可以幫助研究人員了解在衰老過程中機體內(nèi)源性的緩沖體系被耗竭的潛在機制。

框1 生命體作為復(fù)雜系統(tǒng)。生命系統(tǒng)和其他復(fù)雜系統(tǒng)一樣具有網(wǎng)絡(luò)動態(tài)性、涌現(xiàn)、層級組織和吸引子狀態(tài)等性質(zhì)。但是，生命系統(tǒng)依然有著一些特質(zhì)，這些獨特之處是理解衰老生物學(xué)的關(guān)鍵。

1. 演化適應(yīng)度的優(yōu)化。生命系統(tǒng)經(jīng)過數(shù)百萬年的演化已被高度優(yōu)化。這一優(yōu)化過程衍生出來的結(jié)構(gòu)與行為將生命系統(tǒng)與其他次優(yōu)化的復(fù)雜系統(tǒng)如經(jīng)濟和天氣區(qū)別開來。

2. 組件有雙重作用——效應(yīng)器與信息。生物網(wǎng)絡(luò)由若干既可運行功能又可以給生命系統(tǒng)其他組分傳遞信號的分子構(gòu)成。例如，ATP不僅作為能量供給者，同時還可以傳遞信息，如抑制ATP合成通路中的丙酮酸激酶。這種雙重角色在其他復(fù)雜系統(tǒng)中很罕見。生物網(wǎng)絡(luò)也是信息系統(tǒng)，信息流動對其十分重要。

3. 權(quán)衡。高度優(yōu)化的系統(tǒng)，如生命系統(tǒng)由于資源利用，行為表現(xiàn)和掌控的代價而不得不做權(quán)衡以維持穩(wěn)健性。

4. 靈活彈性。生命系統(tǒng)可以使用不斷變化的環(huán)境和在不同環(huán)境中運作（例如白天/夜晚、夏天/冬天、以及進(jìn)食/饑餓），此外選擇促使發(fā)展出多種生命系統(tǒng)使得生命系統(tǒng)的彈性得以在多種尺度上展現(xiàn)出來。

5. 繁多的組成元件。演化進(jìn)程產(chǎn)生非平行的多樣性-一個典型的生命體擁有成千上萬的蛋白質(zhì)和數(shù)十萬的剪切變體用于調(diào)控數(shù)量種類更大的代謝物。

6. 復(fù)雜的層級結(jié)構(gòu)。組成元件盡管數(shù)量巨大，但與基于對功能復(fù)雜性的預(yù)期相比，其數(shù)量仍是很小。生物的組織過程/互作過程的很多層面仍是未知，標(biāo)準(zhǔn)的生物學(xué)層級（分子、細(xì)胞器、細(xì)胞、組織、器官、器官系統(tǒng)和生命體）僅僅是多個平行相互作用的結(jié)構(gòu)之一。這些層級結(jié)構(gòu)在衰老過程中的多個時間和空間尺度上相互作用。

7. 吸引子狀態(tài)的功能性。吸引子狀態(tài)是系統(tǒng)收斂至復(fù)雜系統(tǒng)時的離散狀態(tài)，例如渠化和細(xì)胞命運。舉個例子，細(xì)胞衰老是相對離散的狀態(tài)，是健康細(xì)胞或者細(xì)胞凋亡的替代物。因此細(xì)胞衰老是一種吸引子狀態(tài)，在其“吸引子盆地”中有許多中間狀態(tài)。一旦達(dá)到某一種中間態(tài)，細(xì)胞將會迅速朝向完全衰老收斂。盡管吸引子狀態(tài)也存在于非定向的復(fù)雜系統(tǒng)中，但在生物系統(tǒng)中他們通常是基于生命體的適應(yīng)性需求而發(fā)揮功能的（如上所述）。功能性非離散狀態(tài)（吸引子梯度）也存在（例如炎性衰老）。

8. 稀疏數(shù)據(jù)。盡管多組學(xué)技術(shù)已經(jīng)出現(xiàn)，研究人員們依舊遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法描繪出大多數(shù)生物系統(tǒng)，更不用說同時衡量它們。許多生物通路仍待發(fā)現(xiàn)。

互作網(wǎng)絡(luò)

許多生物復(fù)雜系統(tǒng)的一個重要特征是相互作用的分子或神經(jīng)元、組織等能組成網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)科學(xué)相對發(fā)達(dá)，在社交網(wǎng)絡(luò)和交通系統(tǒng)中已經(jīng)有早期應(yīng)用，目前也正用于生物網(wǎng)絡(luò)。生物學(xué)中的一個挑戰(zhàn)是大量的分子和難以完整繪制出所有潛在相互作用的圖譜，但生成蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的大規(guī)模實驗正在取得進(jìn)展。作者首先討論網(wǎng)絡(luò)對衰老的一些理論意義，然后討論研究它們的方法。

網(wǎng)絡(luò)中的信息流和多重因果關(guān)系。生物系統(tǒng)也可以被視為信息系統(tǒng)（框1）。大多數(shù)生物分子都有多個下游靶點，這意味著它們代表了生物系統(tǒng)所包含的信息。由于生物調(diào)控網(wǎng)絡(luò)通過自然選擇進(jìn)行微調(diào)以優(yōu)化動態(tài)平衡、網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)部決策——例如產(chǎn)生多少ATP，或炎癥程度。這需要盡可能多地整合相關(guān)信息。為了成功地做到這一點，網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)發(fā)展出特定的結(jié)構(gòu)，使系統(tǒng)能夠綜合大量輸入，做出明智的決定，然后調(diào)節(jié)大量輸出，同時仍保持演化性。一種這樣的信息結(jié)構(gòu)是“領(lǐng)結(jié)”狀的，中間做出決定的組件少于輸入或輸出（圖4）。幾乎沒有中間途徑能被認(rèn)為是“簡并”，因為每條途徑都有多種功能。雖然實際的生物途徑通常更復(fù)雜，但從示意圖和信息論的角度來看，“領(lǐng)結(jié)”圖案經(jīng)常出現(xiàn)，包括典型的衰老途徑，它協(xié)調(diào)與能量代謝相關(guān)的一系列信號。圖4中的示例顯示了選定的外在和內(nèi)在因素如何影響多種衰老相關(guān)途徑的定性表示，這些途徑相互作用以調(diào)節(jié)多種衰老相關(guān)機制以及其他過程。

圖4 衰老途徑的“領(lǐng)結(jié)”狀結(jié)構(gòu)。大量上游信號（粉紅色）通過有限數(shù)量的中間途徑（藍(lán)色）被整合，以協(xié)調(diào)的方式同時調(diào)整多個下游輸出（橄欖色）。許多下游成分與衰老有關(guān)，結(jié)果是這個網(wǎng)絡(luò)微調(diào)了衰老的許多分子方面。這是一種同時優(yōu)化多個輸出的高效計算方式，類似于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)自動編碼器。這種表示是定性的：輸入和輸出沒有詳盡列出，路徑的實際結(jié)構(gòu)有點復(fù)雜（例如，輸入之間和輸出之間的相互作用）。

對這些途徑的傳統(tǒng)看法是觀察它們?nèi)绾斡绊懰ダ?壽命，而不是思考為什么網(wǎng)絡(luò)以這種方式構(gòu)建。“領(lǐng)結(jié)”狀和類似的結(jié)構(gòu)解釋了為什么必須整合來自多個途徑的信息才能使網(wǎng)絡(luò)做出適當(dāng)?shù)摹皼Q策”。甚至當(dāng)多個途徑整合在一起時可以并行地做出多個決策。例如，炎癥既可激活mTOR通路又受其調(diào)控。在細(xì)胞尺度上，成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞的腫瘤壞死因子感知環(huán)境梯度并激活mTOR，從而將炎癥從核因子-κB（NF-κB）通路轉(zhuǎn)移到STAT1通路。在大鼠的個體和組織水平上，脂多糖誘導(dǎo)的炎癥激活mTOR和NF-κB通路。同樣，NAD依賴性脫乙酰酶（特別是SIRT1）都由炎癥介導(dǎo)并反過來控制炎癥，SIRT1在膿毒癥期間激活腫瘤壞死因子和NF-κB。這種觀點可能有助于研究人員理解這些難以解釋的發(fā)現(xiàn)：（1）信號通路中“因果關(guān)系”或“控制”的發(fā)現(xiàn)通常高度依賴于細(xì)胞類型、生物體和實驗條件；（2）雙向反饋回路，即炎癥→X→炎癥；（3）炎癥影響多種途徑；（4）多種途徑影響炎癥。因此，很難預(yù)測干預(yù)措施如何影響炎癥，因為其可能因時間尺度而異。

與炎癥有關(guān)的相同過程也參與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、癌癥、生殖和新陳代謝。這是網(wǎng)絡(luò)簡并及其信息整合以優(yōu)化動態(tài)平衡的自然結(jié)果。這意味著研究人員不會總是通過一次研究一個分子途徑來成功地闡明分子途徑，炎癥反應(yīng)是通過多種途徑過濾眾多輸入平衡的結(jié)果，因此每個途徑的作用同時取決于所有其他途徑。在這種情況下，傳統(tǒng)的因果關(guān)系的概念被打破：當(dāng)因果關(guān)系一直循環(huán)論證或依情況而定時，A導(dǎo)致B的關(guān)系會不再說得通。例如，根據(jù)其細(xì)胞環(huán)境，鈣蛋白酶可能激活半胱天冬酶3，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，或降解半胱天冬酶3，防止細(xì)胞凋亡。在更宏觀的層面上，各種類型的飲食限制會影響各種途徑，這些途徑相互作用以協(xié)調(diào)影響長壽的反應(yīng)。在這種情況下，問題不再是“如何干預(yù)途徑X以調(diào)節(jié)壽命？”而是“X、Y和Z通路如何協(xié)調(diào)以影響與長壽相關(guān)的機制，有沒有辦法共同優(yōu)化以創(chuàng)造廣泛的健康益處，根據(jù)個人的潛在基因型和狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整？”這意味著因果關(guān)系的更微妙、更復(fù)雜的系統(tǒng)概念，并且是從復(fù)雜系統(tǒng)理論中進(jìn)行衰老研究的關(guān)鍵可行見解之一：傳統(tǒng)觀點表明，單分子干預(yù)措施可以顯著延緩衰老，事實上，許多研究人員正在追求這樣的方法。復(fù)雜系統(tǒng)的觀點強調(diào)系統(tǒng)正在平衡的高維權(quán)衡，并且似乎對衰老的一個或幾個方面有益的干預(yù)措施可能會在其他方面產(chǎn)生成本，或者產(chǎn)生高度依賴條件的影響。例如，幾種典型的延緩衰老干預(yù)措施已顯示出對各種年齡敏感表型的抵消效應(yīng)。這些考慮可以解釋為什么很難將動物模型中的成功干預(yù)（阿爾茨海默病和延緩衰老）推廣到人類：系統(tǒng)環(huán)境對于理解干預(yù)的影響至關(guān)重要。然而，適當(dāng)?shù)慕Ｅc實驗相結(jié)合，可能會闡明多模式干預(yù)措施，以最小的副作用動態(tài)優(yōu)化衰老過程。

繪制和構(gòu)建生物網(wǎng)絡(luò)的方法。當(dāng)整合的路徑或變量數(shù)量較少時，直接動態(tài)系統(tǒng)建模是可行的。然而，在具有數(shù)千甚至數(shù)百萬不同變量的基于組學(xué)的方法中，衰老生物學(xué)中復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的顯式模型仍然遠(yuǎn)非可行。幸運的是，上面提到的生物網(wǎng)絡(luò)的冗余性和相互關(guān)聯(lián)性意味著高階模式可以通過涌現(xiàn)產(chǎn)生；然后可以量化這些高階模式?；趫D的無監(jiān)督方法是實現(xiàn)這一目標(biāo)的一種方法。它們將網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點的相似性或連通性轉(zhuǎn)換為鄰接或相關(guān)矩陣。然后可以應(yīng)用各種方法從這些矩陣中收集生物學(xué)知識，例如將節(jié)點分組到集群或模塊中的聚類算法。這方面的一個例子是稱為加權(quán)基因相關(guān)網(wǎng)絡(luò)分析（WGCNA）的方法，該方法對變換的鄰接矩陣執(zhí)行分層聚類。在WGCNA中，在確定模塊后，每個模塊的組成部分可以組合成一個稱為“特征基因”的單一值，允許測試整個基因網(wǎng)絡(luò)和結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)。最近，WGCNA被應(yīng)用于CpG甲基化數(shù)據(jù)，以識別跨組織中保守的表觀遺傳衰老模塊，并發(fā)現(xiàn)了模塊水平的信息比CpG水平的信息更具相關(guān)性。WGCNA的非線性替代方案也存在。流形學(xué)習(xí)已被廣泛用于流行的單細(xì)胞可視化工具，例如t-SNE、統(tǒng)一流形逼近和投影（UMAP）和PHATE。例如，PHATE可以擴展到使用單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)來識別細(xì)胞在分化過程中的新軌跡。這些網(wǎng)絡(luò)工具為研究生物實體的復(fù)雜動力學(xué)提供了令人興奮的機會。

計算動力學(xué)建模。計算動態(tài)模型可用于模擬網(wǎng)絡(luò)行為的關(guān)鍵方面，范圍從細(xì)胞/分子到生物體的廣泛健康狀態(tài)。在細(xì)胞尺度上，數(shù)學(xué)化的MARS（線粒體、異常蛋白質(zhì)、自由基和分解者）模型描述了網(wǎng)絡(luò)化方法中細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的破壞。同樣，線粒體功能障礙對關(guān)鍵能量和壓力信號傳感器（如AMPK、PTEN和sirtuins）的影響已被建模，揭示了即時生存與長期細(xì)胞維持之間的沖突。對于有限的、良好表征的網(wǎng)絡(luò)，正在出現(xiàn)更完整的機理模型，并將在廣度和機理細(xì)節(jié)方面繼續(xù)改進(jìn)。

具有離散健康狀態(tài)的自上而下的計算模型與簡單的顯式網(wǎng)絡(luò)交互，已經(jīng)展示了如何從復(fù)雜系統(tǒng)內(nèi)的損傷傳播的概念上簡單的模型生成諸如生存曲線之類的種群水平測量。雖然這些模型可以用詳細(xì)的橫截面數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，以描述特定的健康測量，但它們不太適合模擬連續(xù)值的實驗數(shù)據(jù)。對于電生理測量，動態(tài)因果建模進(jìn)行了類似的簡化，機器學(xué)習(xí)的最新進(jìn)展使得連續(xù)縱向數(shù)據(jù)的一般動力學(xué)可以通過深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對超過29個協(xié)變量進(jìn)行建模。歸根結(jié)底，研究人員對有機體尺度衰老的基本問題感興趣，需要計算模型來連接尺度，就像使用立板把臺階連接成樓梯一樣。務(wù)實地說，這種多尺度方法可以從優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)所在的地方開始。這是系統(tǒng)生物學(xué)的“由內(nèi)向外”策略。

展望未來

復(fù)雜系統(tǒng)方法自然會促進(jìn)對衰老更正式和更普遍的理解。衰老過程中的分子尺度變化不是孤立發(fā)生的，而是發(fā)生在相互作用成分的集合中，從而允許這些過程的涌現(xiàn)。這對傳統(tǒng)的因果關(guān)系概念提出了挑戰(zhàn)：衰老不一定能追溯到離散的分子/細(xì)胞過程，但可能源于組織尺度內(nèi)和跨組織尺度的許多過程相互作用的崩潰。這種崩潰可能源于：（1）網(wǎng)絡(luò)中的信息流問題，阻礙了有機體優(yōu)化調(diào)節(jié)的能力；（2）補償策略，網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)健性的特征，其中采用次優(yōu)的調(diào)控策略來緩解一個問題，但可能會產(chǎn)生其他問題；（3）穩(wěn)健性和其他關(guān)鍵特征之間的權(quán)衡，例如進(jìn)化時間尺度上的功能或資源的利用，包括癌癥保護(hù)和功能完整性之間的權(quán)衡。這些原則可能廣泛適用于衰老生物學(xué)，但也適用于認(rèn)知衰退和炎性衰老等亞現(xiàn)象。

復(fù)雜系統(tǒng)的觀點將在方法和概念上加速該領(lǐng)域的進(jìn)展，引導(dǎo)研究人員提出關(guān)于系統(tǒng)、網(wǎng)絡(luò)和涌現(xiàn)的問題，以補充和整合關(guān)于組件、途徑和離散機制的發(fā)現(xiàn)。它還具有解釋衰老的關(guān)鍵特征之一的巨大潛力：其異質(zhì)性。雖然大多數(shù)關(guān)于衰老的研究自然集中在什么是共同的或普遍的，但一個復(fù)雜的系統(tǒng)框架有助于解釋為什么衰老在個體、人群和物種之間會有如此大的差異。這種異質(zhì)性是衰老過程中內(nèi)在預(yù)測不確定性的基礎(chǔ)，對于研究人員了解干預(yù)措施是否能達(dá)到對不同人群有效和安全至關(guān)重要。

復(fù)雜系統(tǒng)的視角為本領(lǐng)域帶來了一些可行的見解，分別是：

1.識別和研究中間生物尺度的涌現(xiàn)過程。組學(xué)數(shù)據(jù)的使用應(yīng)遵循這樣一種觀點，即無數(shù)的生物分子不是獨立的數(shù)據(jù)點，而是進(jìn)入更高生物尺度的功能過程的窗口，其中許多尚未確定。上面提到的方法，如果應(yīng)用得當(dāng)，可以幫助識別這些過程，并研究它們與衰老的關(guān)系以及它們在不同環(huán)境中的變化。

2.考慮多個衰老過程的聯(lián)合影響。特別是，考慮（a）各種衰老過程如何通過效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)相互影響，（b）不同衰老過程之間如何進(jìn)行權(quán)衡，（c）效應(yīng)如何向上或向下傳播等級組織，以及（d）緩沖如何減輕或不減輕單個機制的影響，以及單個機制或損傷概況如何消耗全局緩沖。這可能有助于研究人員最終解開衰老與疾病之間的關(guān)系。

3.開發(fā)量化彈性、緩沖、關(guān)鍵轉(zhuǎn)換和信息流的新方法?；谕返纳飿?biāo)志物可能不太可行，因為它們可能會忽略通路之間的協(xié)同作用、拮抗作用和相關(guān)效應(yīng)。因此需要系統(tǒng)狀態(tài)的全局度量，這些度量可能基于系統(tǒng)動態(tài)和跨組件的交互。這些方法現(xiàn)在還處于起步階段。

4.將實驗方法與建模和理論相結(jié)合。許多實驗生物學(xué)家和理論生物學(xué)家應(yīng)該繼續(xù)朝著整合大數(shù)據(jù)的趨勢發(fā)展，不僅要整合大數(shù)據(jù)，還要整合模擬和數(shù)學(xué)模型，這些模型和數(shù)學(xué)模型有助于在物種內(nèi)部和跨物種以及醫(yī)學(xué)干預(yù)的背景下對實驗結(jié)果進(jìn)行情景化。

5.加速收集更復(fù)雜的數(shù)據(jù)。大數(shù)據(jù)的當(dāng)前趨勢不僅應(yīng)明確嘗試最大化數(shù)據(jù)量，還應(yīng)同時收集盡可能多的數(shù)據(jù)（a）相互作用網(wǎng)絡(luò)，（b）動態(tài)時間序列數(shù)據(jù)，（c）刺激-響應(yīng)或擾動實驗和（d）跨尺度效應(yīng)。關(guān)鍵見解將來自這些數(shù)據(jù)類型的整合。

6.開發(fā)針對全身效應(yīng)而不是單個分子的多模態(tài)干預(yù)措施。對衰老干預(yù)來講，針對單個通路或分子可能就像“打地鼠”（whack-a-mole）。生活方式干預(yù)或生活方式/藥物干預(yù)組合作為更全面的方法特別有前景，并且最終可能根據(jù)上述基礎(chǔ)系統(tǒng)狀態(tài)的指標(biāo)高度個性化，這可以作為試驗中的替代終點。

其中許多理論已經(jīng)開始應(yīng)用，但還可以加速。為此，研究者可能還需要通過集中式數(shù)據(jù)庫、協(xié)作網(wǎng)絡(luò)和資助者的結(jié)構(gòu)化調(diào)動來建立團(tuán)隊，從而對研究工作進(jìn)行更多協(xié)調(diào)。

觀點和結(jié)論

本文遠(yuǎn)不是第一個將復(fù)雜系統(tǒng)的想法與衰老聯(lián)系起來的人，早在50年前衰老生物學(xué)研究就已經(jīng)到達(dá)類似于生態(tài)學(xué)的地位，并開始將復(fù)雜系統(tǒng)的觀點整合到所有類型的研究中。機械還原論研究提供了深刻的見解——識別關(guān)鍵途徑、基因、機制和過程。然而，由于缺乏一個明確的框架來整合這些見解，研究人員越來越覺得有必要打破機械“孤島”（例如，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、DNA損傷、炎性衰老和端粒）。展望未來，還原論和復(fù)雜系統(tǒng)方法將需要攜手合作，以闡明相互作用的衰老過程的生態(tài)系統(tǒng)。幸運的是，合適的方法開始出現(xiàn)，大量研究表明它們的應(yīng)用改變了研究人員的問題和研究結(jié)論。向復(fù)雜系統(tǒng)思維的轉(zhuǎn)變正在順利進(jìn)行。作者希望本文將提供一個通用框架來加速這一過程，并突出可用的工具和觀點，以便理論、臨床、定量和基準(zhǔn)科學(xué)家接觸互補的專家，并通過合作，整合該領(lǐng)域的不同知識，以更好地應(yīng)對衰老給科學(xué)和社會帶來的挑戰(zhàn)。

原標(biāo)題：《【重磅綜述】復(fù)雜系統(tǒng)啟示錄：衰老的多層級變化》