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導(dǎo)讀： 最近，美國耶魯大學(xué)（Yale University）Seth B. Herzon教授課題組報(bào)道了一種通用的全合成路線，能夠?qū)崿F(xiàn)17個(gè)結(jié)構(gòu)多樣性pleuromutilins類抗生素的高效合成。該全合成路線采取的關(guān)鍵反應(yīng)包括：1）以乙烯基Wolff重排為關(guān)鍵反應(yīng)構(gòu)建C9位季碳立體中心；2）以非對映選擇性丁炔基化構(gòu)建C14位二級醇羥基；3）以exo-選擇性鎳催化還原環(huán)化構(gòu)建8元環(huán)。作者還通過生物活性研究對構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了評估。相關(guān)研究成果發(fā)表在近期的《自然-化學(xué)》上（Nat. Chem. DOI: 10.1038/s41557-022-01027-7）。 背景介紹（Fig. 1）： 耐藥性細(xì)菌病原體的快速出現(xiàn)使得新穎抗菌藥物的化學(xué)全合成顯得愈來愈重要。截短側(cè)耳素類抗生素pleuromutilin（1）是一種三環(huán)二萜類抗生素，是從Clitopilus屬擔(dān)子菌中分離出的真菌代謝產(chǎn)物（Fig. 1a）。研究顯示該二萜類化合物對革蘭氏陽性菌具有強(qiáng)效的抑制活性，且不易與其它蛋白質(zhì)合成抑制劑產(chǎn)生交叉耐藥性。Pleuromutilin類抗生素也存在缺陷，包括：1）口服利用度低；2）C8位易被細(xì)胞色素P450酶氧化而導(dǎo)致失活。因此，合成更多pleuromutilin類抗生素并進(jìn)行生物活性研究具有重要意義。 瑞他帕林retapamulin（3）和來法莫林lefamulin（4）是兩個(gè)成功的pleuromutilin類抗生素臨床半合成新藥（Fig. 1a）。但是，相比研究廣泛的四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽霉素類和林可酰胺類抗生素，pleuromutilin類抗生素的研究不夠深入。Sorensen組在2011年報(bào)道了多種重要的pleuromutilin類衍生物的制備，但這些衍生物只具有中等的生物活性（Chem. Sci. 2011, 2, 1258–1261）。耶魯大學(xué)Seth B. Herzon課題組曾在2017年報(bào)道了(+)-pleuromutilin（1）和12-epi-pleuromutilin（2）的全合成（Fig. 1b, Science 2017, 356, 956）。但該合成路線也存在局限性，包括：1）6參與的Nagata氫氰化反應(yīng)沒有普遍性；2）8和9的偶聯(lián)反應(yīng)底物普適性差；3）構(gòu)建好8元環(huán)后再構(gòu)建C14位季碳立體中心挑戰(zhàn)性極大；4）路線效率不高。為此，該課題組在最近報(bào)道了一種新的通用合成路線，能夠解決存在的這些問題。
Pleuromutilin類抗生素易發(fā)生C8位代謝氧化而失活，因此作者計(jì)劃對其核心骨架中6元環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，包括：1）6元環(huán)C7位加烷基取代基（Fig. 3c）；2）6元環(huán)縮環(huán)至5元環(huán)或8元環(huán)縮環(huán)至7元環(huán)（Fig. 4），以阻礙C8位代謝氧化的發(fā)生。所修飾的骨架化合物再經(jīng)新開發(fā)的通用合成路線，可以高效轉(zhuǎn)化成難以通過半合成獲取的pleuromutilin骨架修飾類衍生物。 如Fig. 3c所示，以(+)-pulegone為原料，經(jīng)3步反應(yīng)轉(zhuǎn)回為已知物38。38經(jīng)去飽和化反應(yīng)得到烯酮39，39經(jīng)硅促進(jìn)、銅催化的1,4-加成轉(zhuǎn)化成單一構(gòu)型產(chǎn)物40。40經(jīng)環(huán)丙烷化-氯化鐵促進(jìn)的擴(kuò)環(huán)反應(yīng)-加氫還原反應(yīng)得到化合物42。42經(jīng)如圖1所示的5元環(huán)合成方式，轉(zhuǎn)化成雙環(huán)烯酮化物43。以Fig. 2a-2b和Fig. 3b中開發(fā)出的通用合成路線為基礎(chǔ)，43經(jīng)類似的15步反應(yīng)成功轉(zhuǎn)化成lefamulin的C7位甲基化衍生物45，詳細(xì)合成路線見Fig. S1 in SI。
生物活性研究（Fig. 5）： 最后，作者開展生物活性研究和構(gòu)效關(guān)系評估。研究的衍生物包括：lefamulin（4）、可以通過半合成得到的衍生物60-62、新合成的衍生物63-71、37、45、51、55、56、59、24、72。通過如Fig. 5所示生物活性研究，作者得出如下結(jié)論：1）C12位基團(tuán)為直立鍵會降低生物活性（66）；2）改變8元環(huán)的構(gòu)象會影響細(xì)胞吸收或核糖體結(jié)合，使衍生物不具有生物活性（69-70）；3）C7位甲基化衍生物45和縮環(huán)衍生物51、55、56、59也基本都無生物活性；4）不含極性側(cè)鏈的衍生物24也無活性，證明衍生物含有極性側(cè)鏈的重要性。
總結(jié)： 總之，Seth B. Herzon教授課題組通過一種通用全合成路線，高效合成17個(gè)結(jié)構(gòu)多樣性pleuromutilins類抗生素，并通過生物活性研究確定構(gòu)效關(guān)系。作者后期將進(jìn)一步開展結(jié)構(gòu)修飾，以期解決長期存在的口服利用低和代謝穩(wěn)定性問題。 論文信息： Total synthesis of structurally diverse pleuromutilin antibiotics Olivia Goethe, Mikaela DiBello and Seth B. Herzon* Nat. Chem. DOI: 10.1038/s41557-022-01027-7   |
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（Fig. 1，來源：Nat. Chem.）
（圖1, 來源：Org. Lett. 2017, 18, 4980–4983）
（Fig. 2，來源：Nat. Chem.）
（Tabel S1 in SI, 來源：Nat. Chem.）
（圖2, 來源：Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 2295–2300）
（Fig. 3，來源：Nat. Chem.）
（Fig. S1 in SI，來源：Nat. Chem.）
（Fig. 4，來源：Nat. Chem.）
（Fig. S2 in SI，來源：Nat. Chem.）
（Fig. S3 in SI，來源：Nat. Chem.）
