銀屑病是一種廣泛流行的自身免疫性疾病，影響全球至少6000萬(wàn)人口[1]，僅中國(guó)就有超過(guò)650萬(wàn)人患病[2]。由于進(jìn)展緩慢，絕大部分患者需長(zhǎng)期治療，甚至終身用藥，因此銀屑病也會(huì)被稱為“不死的癌癥”。

為促進(jìn)世界對(duì)銀屑病及患者的關(guān)注和正確認(rèn)識(shí)，呼吁人們給予銀屑病患者應(yīng)有的重視和尊重。自2004年起，每年的10月29日被確立為“世界銀屑病日”（World Psoriasis Day，WPD）。今年，世界銀屑病日的主題為“United we tackle Mental Health，我們攜手并肩，改善心理健康”。目的是號(hào)召全社會(huì)齊心協(xié)力，打破狹隘的“美丑”標(biāo)準(zhǔn)，停止污名化，重視銀屑病患者心理疾病的預(yù)防和診斷，為所有銀屑病患者共筑健康和幸福的未來(lái)。

今年銀屑病日主題之所以被定為“改善心理健康”，是因?yàn)殂y屑病并不只是皮膚病，它還是一種系統(tǒng)性疾病。越來(lái)越多的研究表明：銀屑病患者普遍伴有焦慮、睡眠障礙、抑郁癥、社交障礙，甚至自殺傾向。在全球范圍內(nèi)，每10名銀屑病患者中就有1人被診斷為抑郁癥，每5人就有4人經(jīng)歷過(guò)侮辱和歧視。

2018年發(fā)布的《中國(guó)銀屑病疾病負(fù)擔(dān)和患者生存質(zhì)量調(diào)研項(xiàng)目研究報(bào)告》顯示，銀屑病還是一種社交障礙性疾病，在過(guò)去一年有近89%的患者表示有精神壓力，78%的患者遭受過(guò)歧視；更令人觸目驚心的是，34%的患者因患銀屑病有自殺念頭，5%的患者曾實(shí)施過(guò)自殺行為[3]。

另一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)銀屑病患者的調(diào)查問(wèn)卷結(jié)果顯示，近1/3的患者被拒絕進(jìn)入某些公共場(chǎng)所，有近19%的患者因銀屑病而直接/間接失業(yè)[4]。

以上種種數(shù)據(jù)都表明，銀屑病不僅對(duì)患者個(gè)人的生理、心理都會(huì)造成嚴(yán)重傷害，同時(shí)還因?yàn)榛颊呷后w龐大而產(chǎn)生了巨大的家庭照護(hù)和國(guó)家公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。因此，銀屑病的臨床治療對(duì)于新型的治療藥物或手段一直存在迫切的需求。

銀屑病治療手段持續(xù)升級(jí)換代

銀屑病根據(jù)體表受累面積、銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度可以分為輕度、中度和重度，對(duì)應(yīng)的患者比例分別大約為40%，40%和20%。銀屑病的嚴(yán)重程度不同，治療方法也不一樣。

輕度銀屑病一般皮損累及體表面積＜3%，以外用藥物治療為主；中度銀屑病一般皮損累及體表3%-10%之間，在外用藥的基礎(chǔ)上，加用紫外線療法或口服維甲酸或免疫抑制劑。重度銀屑病皮損累及體表面積＞10%，或伴發(fā)關(guān)節(jié)受累、呈膿皰型或紅皮病型，此時(shí)的主要治療是系統(tǒng)應(yīng)用免疫抑制劑（如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等、環(huán)孢素）、維甲酸或糖皮質(zhì)激素。

不過(guò)，這些傳統(tǒng)的治療方式難以取得良好穩(wěn)定的療效。我國(guó)近62%以上的患者對(duì)銀屑病治療結(jié)果不滿意。一是因?yàn)樗幬锏男Ч?、毒性大、副作用多，患者無(wú)法耐受，二是因?yàn)椴糠炙幬锶菀字禄y以達(dá)到患者預(yù)期的治療效果。

隨著疾病機(jī)制研究的深入以及業(yè)界對(duì)銀屑病臨床需求的重視和研發(fā)資源投入，銀屑病治療手段一直在升級(jí)迭代。特異性更強(qiáng)、療效和安全性更優(yōu)的藥物持續(xù)出現(xiàn)。比如IL-17抑制劑，IL-12/23抑制劑，口服的TYK抑制劑，極大的滿足了臨床患者對(duì)創(chuàng)新療法的需求，也驅(qū)動(dòng)了市場(chǎng)的快速增長(zhǎng)。據(jù)IQVIA Forecast Link預(yù)測(cè)，2020年到2029年，全球銀屑病藥物市場(chǎng)規(guī)模將以年復(fù)合增長(zhǎng)率（CAGR）3%的增速達(dá)到335億美元[5]。

尤其是IL-17抑制劑自上市以來(lái)，銷售收入實(shí)現(xiàn)快速增長(zhǎng)，諾華Cosentyx（司庫(kù)奇尤單抗）2021年全球銷售額達(dá)到47.18億美元，禮來(lái)Taltz (ixekizumab)自2018年上市以來(lái)，短短4年后也成長(zhǎng)為年銷售額22億美元的重磅炸彈。

2019年4月，Cosentyx在中國(guó)獲批上市，2020和2021年中國(guó)銷售額分別達(dá)到5億元和15億元。以Cosentyx 4.04萬(wàn)元的年治療費(fèi)用計(jì)算，2021年約3萬(wàn)多名患者足療程接受治療，其市場(chǎng)滲透率不足1%。這說(shuō)明中國(guó)銀屑病市場(chǎng)仍存在較大未被滿足的臨床需求。

IL-17革新中重度銀屑病治療格局

白細(xì)胞介素17A（IL-17A，又稱IL-17）是重要的促炎因子，在銀屑病這類自身免疫性疾病患者體內(nèi)大量表達(dá)。IL-17A通過(guò)與IL-17RA（IL-17A受體）結(jié)合，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、趨化因子CXCL1等下游細(xì)胞因子或趨化因子的釋放，繼而誘發(fā)炎癥產(chǎn)生或放大炎性癥狀。研究表明，抑制IL-17可阻斷下游信號(hào)的傳遞，從而間接抑制炎癥因子的釋放，起到疾病治療作用。

IL-17通路（來(lái)源：Cusabio）

IL-17單抗的靶標(biāo)特異性強(qiáng)，在臨床試驗(yàn)中也顯示出對(duì)銀屑病出色的治療效果。國(guó)外一項(xiàng)名為UNCOVER-J的研究中，研究機(jī)構(gòu)對(duì)使用依奇珠單抗的患者進(jìn)行了跟蹤走訪，該研究數(shù)據(jù)顯示，在使用依奇珠單抗注射液治療16周后，97%的患者實(shí)現(xiàn)PASI 75（皮損面積和嚴(yán)重程度緩解75%以上），87%的患者實(shí)現(xiàn)了PASI 90，40%的患者實(shí)現(xiàn)了PASI 100。使用依奇珠單抗注射液治療1周即可實(shí)現(xiàn)皮損和瘙癢癥狀顯著改善；治療60周時(shí)，55%的患者達(dá)到PASI 100，持續(xù)用藥，皮損清除效果可穩(wěn)定維持至少4年[6]。

過(guò)去近30年，銀屑病治療以皮損面積和嚴(yán)重程度緩解（PASI）作為療效評(píng)估的“金標(biāo)準(zhǔn)”，指數(shù)越高，說(shuō)明療效越明顯。傳統(tǒng)系統(tǒng)治療藥物的療效目標(biāo)以PASI 50、PASI 75居多，隨著IL-17等新型生物制劑的問(wèn)世，銀屑病的治療目標(biāo)也在不斷刷新。2017意大利中重度銀屑病的系統(tǒng)性治療指南提出，對(duì)于重癥患者，應(yīng)追求PASI 90或更大程度的改善[7]。而《英國(guó)皮膚科醫(yī)師協(xié)會(huì)（BAD）銀屑病生物制劑治療指南》、《法國(guó)系統(tǒng)治療中重度銀屑病治療指南》等各大權(quán)威指南均提出了更高的治療目標(biāo)PASI 100，即所有的皮損都清除[8,9]。目前IL-17A抑制劑的療效已在銀屑病領(lǐng)域得到廣泛臨床驗(yàn)證，并成為了指南推薦中重度銀屑病患者的一線治療選擇[7]。

總之，自以IL-17為代表的新療法批準(zhǔn)治療銀屑病以來(lái)，患者的臨床獲益和生活質(zhì)量均有了顯著提高。尤其是2019年以來(lái)，多款I(lǐng)L-17抑制劑在中國(guó)上市，這為中國(guó)中重度斑塊型銀屑病患者實(shí)現(xiàn)皮損清除達(dá)到90%（PASI 90）的目標(biāo)帶來(lái)革命性的變化。

國(guó)產(chǎn)IL-17新藥即將入局, 進(jìn)一步提高藥物可及性

近兩年，國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)了多款TNF-α抑制劑類生物類似藥，如英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗，提高了銀屑病患者的藥物可及性，不過(guò)這類產(chǎn)品在療效方面遠(yuǎn)不及IL-17類藥物[10-12]。目前國(guó)內(nèi)獲批上市的IL-17類創(chuàng)新型銀屑病藥物來(lái)自外資藥企，雖然進(jìn)口產(chǎn)品逐漸被納入醫(yī)保目錄，價(jià)格大幅壓縮，但是患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也還是較重。以司庫(kù)奇尤單抗為例，其為醫(yī)保乙類藥品，年治療費(fèi)用約為4.04萬(wàn)元，假設(shè)醫(yī)保報(bào)銷70-80%，患者仍需承擔(dān)0.81-1.21萬(wàn)元/年。

國(guó)內(nèi)已獲批上市的IL-17類生物制劑

注：美國(guó)單價(jià)來(lái)源見(jiàn)參考資料[13]

在這樣的情況下，國(guó)產(chǎn)的銀屑病創(chuàng)新生物制劑值得期待。一方面，進(jìn)口產(chǎn)品后續(xù)價(jià)格下降空間較小，需要國(guó)產(chǎn)生物制劑的出現(xiàn)來(lái)打破目前的價(jià)格平衡，使價(jià)格進(jìn)一步下沉，共同惠及基層患者群體。另一方面，在技術(shù)、資本、政策等利好推動(dòng)下，中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)已經(jīng)進(jìn)入迅速發(fā)展期。據(jù)估計(jì)，到2025年，中國(guó)單抗市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到1810億元，5年復(fù)合增長(zhǎng)率為34.58%。這意味著國(guó)產(chǎn)生物制劑將與進(jìn)口產(chǎn)品同臺(tái)競(jìng)技，共同搶占巨大市場(chǎng)機(jī)會(huì)。

基于未滿足的臨床需求和巨大市場(chǎng)前景，多家國(guó)內(nèi)企業(yè)確實(shí)在致力于開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)產(chǎn)銀屑病新藥。由醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫(kù)可知，開(kāi)發(fā)IL-17、IL-23、IL-36單抗的國(guó)產(chǎn)企業(yè)包括智翔金泰、恒瑞、信達(dá)、君實(shí)、康方生物等。

在IL-17賽道，目前尚無(wú)國(guó)產(chǎn)新藥獲批上市，從開(kāi)發(fā)進(jìn)度來(lái)看，智翔金泰自主研發(fā)的Xeligekimab（賽立奇單抗，GR1501）和恒瑞醫(yī)藥的Vunakizumab均已進(jìn)入III期階段，二者有望成為首批上市的國(guó)產(chǎn)IL-17A單抗產(chǎn)品，為國(guó)內(nèi)銀屑病患者帶來(lái)更多的治療選擇。

總結(jié)

IL-17從首次被發(fā)現(xiàn)到首個(gè)靶向藥獲批上市并成長(zhǎng)為重磅炸彈用了30年時(shí)間。這也給銀屑病等自免疾病患者帶來(lái)了更好的治療手段和選擇。如今這類藥物已經(jīng)成為中重度銀屑病患者的重要系統(tǒng)性治療藥物之一。不過(guò)，對(duì)于我國(guó)患者而言，進(jìn)口產(chǎn)品價(jià)格高昂，基層滲透率低，治療需求遠(yuǎn)未得到滿足。期待國(guó)產(chǎn)新藥的上市，惠及更多國(guó)內(nèi)患者。