89 歲女性，因咳嗽、咳黃痰 1 周入院，既往有糖尿病史，長期使用門冬胰島素注射液、阿卡波糖，血糖控制良好。查體：體溫正常，兩肺濕羅音，心率 82 次/分，心律齊，下肢無浮腫。入院后予哌拉西林 / 他唑巴坦 3.375 q8 h 抗感染治療。治療 10 天后因咳嗽咳痰無好轉(zhuǎn)，抗生素調(diào)整為頭孢吡肟 2.0 g q12 h 抗菌治療。頭孢吡肟治療第 2 天患者出現(xiàn)嗜睡、呼之不應(yīng)、不能言語、大小便失禁等情況，考慮抗生素相關(guān)性腦病，遂停用頭孢吡肟。次日患者精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)上述癥狀。15 歲女性，多囊腎、終末期腎病血透史 4 年，因發(fā)熱 3 天入院。血培養(yǎng)檢出銅綠假單菌，根據(jù)藥敏，予頭孢吡肟 1 g q12 h 抗感染治療。治療第 4 天患者出現(xiàn)嗜睡、神志不清，第 5 天出現(xiàn)上肢肌肉痙攣性抽搐，用安定后好轉(zhuǎn)。但患者神志情況持續(xù)惡化，查體：體溫正常，僅對痛覺有反應(yīng)（Glasgow 評分 8 分），無頸項強直，左下肢反射反應(yīng)亢進，雙踝陣攣。血糖、血氨正常。血肌肝 610 μmol/L（正常 25 ~ 60 μmol/L），與前相仿。腦電圖（EEG）示全身性棘波和尖波活動符合非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)。予氣管插管機械通氣治療，并予咪唑安定持續(xù)靜注。發(fā)現(xiàn) EEG 異常后停用頭孢吡肟。48 小時后患者清醒（Glasgow 評分 15 分）并成功脫機拔管。64 歲女性，因尿頻排尿不適數(shù)天就診，診斷為膀胱炎而予口服左氧氟沙星 500 mg qd?；颊呤讋┓米笱醴承?500 mg，2 小時后出現(xiàn)煩躁不安與神志模糊，伴有幻視，反復(fù)說「旁邊躺著個小寶寶，他快不行了」。患者無類似癥狀發(fā)作史，7 年前因乳腺癌右乳切除，曾化療，目前未復(fù)發(fā)。否認(rèn)飲酒及服用其它藥物史。查體：體溫 37.8 ℃，血壓 115/56 mmHg，心率 114 次/分，呼吸頻率 34 次/分，意識障礙，定向障礙，伴有躁動。雙上肢及雙下肢輕微的肌緊張，伴無意識的運動。查血常規(guī) WBC 8.3 × 109/LL，CRP 20.1 mg/L，肌酐 75 μmol/L。血氣分析：pH 7.82，PaO2 165 mmHg，PaCO2 10.3 mmHg，HCO3 17.6 mmHg。頭顱 CT 與 MRI 未見異常。腦脊液檢查正常。EEG 示間歇性節(jié)律性 δ 活動、背景 β 活動，無癲癇樣放電。患者高通氣，呼吸頻率達到 90 次/分左右，呼吸性堿中毒進一步加重。予氟哌啶醇、安定治療后第 3 天漸好轉(zhuǎn)。第 4 天患者可說出自己的姓名，但仍嗜睡與四肢粗震顫。到第 17 天完全恢復(fù)，未遺留任何神經(jīng)系統(tǒng)異常。以上三例患者均考慮抗生素相關(guān)性腦?。╝ntibiotic-associated encephalopathy，AAE）。AAE 是在抗生素治療過程中，由抗生素引起腦功能障礙，臨床表現(xiàn)出一系列神經(jīng)精神癥狀 [4]。
AAE 屬于醫(yī)源性疾病，可分為 3 種表型 [5]：① Ⅰ型 AAE：腦病伴抽搐或肌陣攣，一般出現(xiàn)在抗生素使用后數(shù)天，以頭孢類與青霉素為主，EEG 異常但 MRI 正常，頭孢類引起的 AAE 常伴有腎功能異常；② Ⅱ型 AAE：腦病伴精神異常，偶合并抽搐，EEG 異常不常見，MRI 正常，抗生素使用數(shù)天后出現(xiàn)，由喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類與普魯卡因青霉素引起；③ Ⅲ型 AAE：腦病伴小腦體征，抽搐罕見，伴 MRI 異常，EEG 非特異性異常，甲硝唑使用數(shù)周后出現(xiàn)。 異煙肼不符合以上分類，AAE 出現(xiàn)在數(shù)周到數(shù)月之間，精神癥狀為主，抽搐罕見，EEG 非特異性改變常見。目前 AAE 發(fā)生機制尚未十分清楚，目前考慮通過：
① 干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性遞質(zhì) γ-氨基丁酸（GABA）受體的功能；② 抑制其他神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致突觸水平氯傳導(dǎo)下降；③ 抑制中樞神經(jīng)細(xì)胞 Νa＋-Κ＋-ATP 酶，使靜息膜電位降低，細(xì)胞外鉀濃度增高等機制，使神經(jīng)元興奮性增加，從而出現(xiàn) AAE 癥狀 [6]。AAE 尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷主要依據(jù)抗菌藥物使用史及臨床表現(xiàn)，停藥后可緩解。根據(jù)明確的用藥病史，在抗菌藥物使用過程中出現(xiàn)嗜睡、神志不清、躁動、失語癥、舞蹈病、手足徐動癥、癲癇、肌陣攣和昏迷等腦病癥狀，發(fā)病時血液生化及腦脊液檢査無異常，頭顱 MRI 及 EEG 或有異常，停用相應(yīng)抗菌藥后癥狀能緩解或消失。同時排除其他原因，如腦炎、腦血管病變、感染中毒性腦病、水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、尿毒癥性腦病、高血壓性腦病、代謝性腦病、透析失衡綜合征及使用其他藥物所致神經(jīng)精神癥狀時，需考慮 AAE 的可能。AAE 的診斷具有挑戰(zhàn)性，臨床上使用抗菌藥物的患者中，常常合并其能引起中樞神經(jīng)異常的疾病，此時更需仔細(xì)鑒別，在無法區(qū)分何種原因引起的腦病時，主張選用不易誘發(fā) AAE 的抗菌藥物 [4]。目前 AAE 尚無特異性的治療措施，一旦疑似或確診應(yīng)及時停藥，發(fā)生癲癇及其它神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，加強對癥支持處理，癥狀重者，可加用血液透析聯(lián)合血液灌注治療，迅速清除過量藥物以改善癥狀。在研究收集到 42 例頭孢吡肟誘導(dǎo)的腦病中，平均年齡為 75.8 ± 11.8 歲，其中 50% 的患者伴有慢性腎?。–KD），43% 的患者伴有急性腎損傷（AKI），其中 76% 的患者劑量調(diào)整合理，有 3 位患者發(fā)生 AAE 時腎功能正常。86% 的患者接受抗癲癇治療，40% 的患者住院期間死亡。作者認(rèn)為頭孢吡肟誘發(fā)的腦病發(fā)病率與死亡率較高，頭孢吡肟劑量調(diào)整后或腎功能正常者仍可出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀。維持性血透或療程較長者 AAE 發(fā)病率較高。早期識別 EEG 異常并及時停藥可改善預(yù)后 [7]。1) AAE 是醫(yī)源性疾病，貴在預(yù)防，嚴(yán)格掌握抗菌藥物適應(yīng)癥，選擇神經(jīng)毒性較小的藥物，根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量，用藥期間后應(yīng)密切觀察病情；2) 抗菌藥物使用期間一旦出現(xiàn)腦病癥狀，應(yīng)高度警惕 AAE，及時停藥是關(guān)鍵，并對癥支持治療； 3) 早期識別、早期診斷是改善 AAE 預(yù)后的必要條件。1. 王莉; 王娜; 賈俐萍; 馬金秋; 張偉東; 頭孢吡肟致抗生素腦病 1 例臨床分析. 中國藥業(yè) 2014:85-86,87.2. Thabet F, Al Maghrabi M, Al Barraq A, Tabarki B. Cefepime-induced nonconvulsive status epilepticus: case report and review. Neurocrit Care 2009;10:347–51. doi: 10.1007/s12028-008-9166-8.3. Sugiura M, Shibata K, Saito S, Nishimura Y, Sakura H. Levofloxacin-associated Encephalopathy with Severe Hyperventilation. Intern Med Tokyo Jpn 2019;58:1495–9. doi: 10.2169/internalmedicine.1619-18.4. 孔欽翔; 張照如; 李家斌; Kong Qin-xiang; Zhang Zhao-ru; Li Jia-bin. 抗菌藥物相關(guān)性腦病研究進展. Res Prog Antibiot-Assoc Enceph 2017;42:621–5. doi: 10.3969/j.issn.1001-8689.2017.07.016.5. Bhattacharyya S, Darby RR, Raibagkar P, Gonzalez Castro LN, Berkowitz AL. Antibiotic-associated encephalopathy. Neurology 2016;86:963–71. doi: 10.1212/WNL.0000000000002455.6. 陳湘平; 林煦晨; 黃浩; 林立偉; 蔡柔熒; 林梅玉; 21 例老年患者抗生素相關(guān)性腦病臨床分析. 創(chuàng)傷與急診電子雜志 2021;9:200–3. doi: 10.16746/j.cnki.11-9332/r.2021.03.010.7. Li H-T, Lee C-H, Wu T, Cheng M-Y, Tseng W-EJ, Chang C-W, et al. Clinical, Electroencephalographic Features and Prognostic Factors of Cefepime-Induced Neurotoxicity: A Retrospective Study. Neurocrit Care 2019;31:329–37. doi: 10.1007/s12028-019-00682-y.
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