曾讓「白發(fā)變黑發(fā)」，Nature 研究證實這種熱門的癌癥療法竟還可以抗衰老！

金蘋果6 2022-11-14 發(fā)布于北京

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導讀

隨著年齡的增長，衰老細胞在各種組織中積累，導致過度炎癥，從而導致組織內穩(wěn)態(tài)失衡。這一過程中，免疫系統(tǒng)紊亂也可能參與其中。據(jù)報道，癌基因誘導的衰老肝細胞和損傷誘導的衰老星狀細胞可分別被活化的 T 細胞和自然殺傷細胞清除。

然而，關于免疫系統(tǒng)是如何在自然衰老過程中監(jiān)測細胞衰老的，領域內卻知之甚少。體內衰老細胞的特征因其來源和刺激的不同而不同，特定類型的衰老細胞可能隨著年齡的增長而積累。其中，對不「友好」細胞（如癌細胞）的免疫監(jiān)視是由免疫檢查點進行調控的。因此，有科學家推測這種機制可能也適用于衰老細胞。

2022 年 11 月 2 日，東京大學等單位的研究人員在 Nature 發(fā)表了題為 Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes 的文章。該研究發(fā)現(xiàn)應用于癌癥治療的 PD-1 抑制劑還可以清除衰老細胞，發(fā)揮抗衰老作用。

研究表明，部分衰老細胞表達免疫檢查點程序性死亡配體 1（PD-L1），PD-L1+衰老細胞在體內隨年齡增長而積累。PD-L1 陰性細胞對 T 細胞的監(jiān)測敏感，而 PD-L1+細胞則具有耐受性?？?PD -1 治療可以清除 PD-L1+的衰老細胞，改善衰老表型，這可能成為一種具有前景的抗衰老治療策略。

圖片來源：Nature

主要研究內容

PD-L1 在衰老細胞中存在異質性表達

首先，研究人員發(fā)現(xiàn)程序性死亡配體 1（PD-L1）是衰老細胞與靜止細胞相比唯一顯著且特異性增加的一種蛋白，并且 PD-1（PD-L1 的受體）在小鼠 T 細胞的表達隨著年齡的增長而增加。因此，他們推測 PD-L1 在衰老細胞中的表達可能會使衰老細胞逃離免疫監(jiān)視，進而導致衰老細胞隨年齡的積累。

為了研究 PD-L1 在體內衰老細胞中的表達以及進一步表征衰老細胞在體內的動態(tài)，研究人員使用了小鼠模型進行研究。結果發(fā)現(xiàn)，PD-L1+細胞的比例在 9 月齡小鼠的肺、肝、腎中均高于 3、6 月齡組小鼠，這提示 PD-L1+衰老細胞隨年齡增長有積累的趨勢。

圖片來源：Nature

PD-L1 陽性的衰老細胞對活化的 CD8+ T 細胞具有抗性

接下來，他們研究了 PD-L1 在細胞衰老中是否作為對抗 T 細胞免疫的免疫檢查點。研究人員激活 CD8+ T 細胞作為效應細胞與小鼠原代肺成纖維細胞（MPFs）作為靶細胞共培養(yǎng)。在 MPF 中，他們觀察到 PD-L1 在衰老細胞中的異質表達，而在共培養(yǎng)后，衰老細胞比靜止細胞對 T 細胞更加敏感。

他們進一步通過轉錄組測序（RNA-seq）檢測了衰老和靜止 MPF 之間的轉錄差異，結果發(fā)現(xiàn)，與炎癥、細胞因子產(chǎn)生、T 細胞激活和抗原呈遞相關的通路在衰老 MPF 細胞中顯著富集。這一結果表明，衰老細胞可以通過分泌促炎細胞因子和內在抗原呈遞激活細胞毒性 T 細胞免疫。

此外，活化的 T 細胞對 PD-L1 陰性衰老細胞具有細胞毒性，但對 PD-L1+衰老細胞卻沒有毒性。后續(xù)體外的實驗也表明，PD-L1 的過表達可顯著抑制 T 細胞對衰老細胞的細胞毒性；而通過與中和的 PD-1 抗體培養(yǎng)，阻斷 PD-1 受體，那么細胞毒性就得以恢復。這些結果表明，衰老細胞中 PD-L1 的表達是逃避 T 細胞免疫所必需的。

圖片來源：Nature

為了確定 PD-L1+衰老細胞對體內特定細胞類型生理表型的影響，他們進行了單細胞轉錄組測序（scRNA-seq）。他們進一步將細胞區(qū)分為 PD-L1+和 PD-L1?，并進行了差異基因計算和后續(xù)分析，結果在 PD-L1+細胞中上調的差異基因在細胞因子反應和炎癥信號傳導中富集。此外，基因集富集分析顯示 PD-L1+細胞中干擾素、TNF 和炎癥信號的激活程度高于 PD-L1?細胞?？傊?，這些結果表明，衰老誘導表型（如促炎癥），與 PD-L1+衰老細胞群的存在和選擇性積累呈正相關。

圖片來源：Nature

抗 PD-1 治療可改善體內衰老相關功能障礙

免疫檢查點封鎖療法（ICB），如使用 PD-1 或 PD-L1 單克隆抗體治療，可通過將 T 細胞重定向到表達 PD-L1 的癌細胞上，成功治療了多種惡性腫瘤，在過去十年中促進了癌癥免疫治療的實質性進展。

為了評估 PD-1 抗體對衰老細胞的影響，他們給 7 個月大的小鼠注射了三周的抗 PD-1 或同型對照（IgG）。抗 PD-1 處理減少了細胞中的 PD-L1+亞群，進一步的研究發(fā)現(xiàn)這些細胞數(shù)量的減少主要是通過 CD8+T 細胞的影響。這些結果表明，細胞毒性 T 細胞的免疫確實參與了細胞衰老的免疫監(jiān)測。

鑒于靶向清除體內衰老細胞已被報道可改善各種衰老和與衰老相關的疾病，他們也進一步測試了抗 PD-1 介導的衰老消除是否也能改善衰老表型。他們發(fā)現(xiàn)老齡野生型小鼠的力量和運動技能在注射抗 PD-1 后明顯改善，在幼齡小鼠中卻未觀察到這些效果。

總之，ICB 可以減弱對 T 細胞的抑制信號，重新激活免疫監(jiān)視，消除衰老細胞，改善各種年齡相關表型。

圖片來源：Nature

結語

綜上，本研究表明應用于癌癥治療的 PD-1 抑制劑還可以清除衰老細胞，發(fā)揮抗衰老作用。部分衰老細胞表達 PD-L1，PD-L1+衰老細胞在體內隨年齡增長而積累，且對活化的 CD8+ T 細胞具有抗性而逃避 T 細胞免疫。通過抗 PD-1 治療可以清除 PD-L1+的衰老細胞，改善衰老表型。

本研究拓寬了抗 PD-1 免疫療法的應用范圍，讓經(jīng)典的治癌藥物擁有了抗衰老的新功能，這種利用免疫治療選擇性抑制衰老 PD-L1+細胞積累的方法可能會發(fā)展為一種有前途的新型衰老治療策略。

前期，也有研究報道 PD-1 治療可使白發(fā)變黑發(fā)，這一「副作用」還是比較神奇的。2017 年，來自西班牙巴塞羅那自治大學的研究團隊在 JAMA Dermatology 雜志報道了部分使用 PD-1/PD-L1 治療的肺癌患者的白發(fā)重新變黑的現(xiàn)象，更讓人意外的是，這些患者普遍治療效果更好。