定義

無基礎(chǔ)肝病的獲得性肝損傷是ICU中最常見的肝功能障礙類型。它可以因缺氧（如休克）、毒性（如肝毒性藥物）或炎癥性損傷（如膿毒癥）導(dǎo)致。該綜合征沒有統(tǒng)一的定義，其診斷主要基于肝臟參數(shù)的升高，如轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素。膽汁淤積的特征是膽汁排泄改變（即機械性膽管阻塞導(dǎo)致的肝外膽汁淤積）或結(jié)合受損，或分泌受損（即肝細(xì)胞信號和轉(zhuǎn)運改變導(dǎo)致的肝內(nèi)膽汁淤積）。這將導(dǎo)致膽汁酸和結(jié)合膽紅素的蓄積，以及相應(yīng)反映膽汁淤積的酶水平增加，如堿性磷酸酶（AP）或γ-谷氨?；D(zhuǎn)肽酶（GGT）。尚不明確如何使用這些實驗室參數(shù)來明確危重癥患者的膽汁淤積。根據(jù)SOFA評分，在膿毒癥指南中膽紅素閾值被設(shè)定為>2 mg/dl，這一數(shù)值也已被許多研究者采用。然而，升高的膽紅素不僅僅特指膽汁淤積，也可能是因為發(fā)生溶血導(dǎo)致。Lyu等研究表明，接受靜脈-動脈ECMO支持的成人心臟病患者中有73%存在高膽紅素血癥（>3 mg/dl），其中42%病例可能因溶血所致。AP和GGT聯(lián)合或不聯(lián)合膽紅素，均能幫助更特異性地診斷膽汁淤積。

缺氧性肝損傷通?；谘h(huán)，心臟或呼吸衰竭的臨床情況下，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶顯著升高，達(dá)正常上限（ULN）的5-20倍，并沒有其他原因的肝損傷。缺氧性肝損傷在1901年首次被報道為“中央壞死”，后被稱為“缺血性肝炎”、“休克性肝”或“缺氧性肝炎”。其發(fā)生原因是肝臟氧供氧需失衡，導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。更具體而言，肝灌注不足（包括Budd-Chiari灌注）、低氧血癥、整體氧輸送減少、肝細(xì)胞氧攝取不足或代謝需求增加，可導(dǎo)致缺氧肝損傷。三種病因需要區(qū)分：呼吸衰竭、心力衰竭和休克/低血壓。

發(fā)病率和死亡率

由于缺乏共識，繼發(fā)性肝損傷的流行病學(xué)數(shù)據(jù)存在差異。膽汁淤積發(fā)生于11-36%的ICU患者，而缺氧肝損傷則占1-18%。在休克患者中，后者的發(fā)病率可增加至20%以上。繼發(fā)性獲得性肝損傷的總死亡率很高，ICU膽汁淤積患者的死亡率為27-48%，而缺氧性肝損傷患者死亡率則為40-60%。此外，一項納入1116名危重癥患者的單中心隊列研究顯示，死亡率與轉(zhuǎn)氨酶的大小顯著相關(guān)，AST峰值介于5-10倍ULN時死亡率為33.2%，10-20倍ULN時為44.4%，>20倍ULN時為55.4%。

臨床預(yù)后特征

血清膽紅素是反映ICU肝損傷的一種穩(wěn)定的主要標(biāo)志。其濃度受膽紅素的合成、運輸、攝取、結(jié)合和排泄的影響。缺血性和膿毒癥相關(guān)的膽汁淤積、藥物誘導(dǎo)的肝損傷和腸外營養(yǎng)是ICU中高膽紅素血癥的主要原因。膽紅素是肝功能障礙的標(biāo)志，也是一個強大的預(yù)后因素。它已被證實與外科患者的感染有關(guān)，與創(chuàng)傷、膿毒癥、血液惡性腫瘤的死亡率增加有關(guān)，與ARDS患者不良預(yù)后有關(guān)，或僅僅使得ICU患者預(yù)后更差（表3）。

當(dāng)有膽汁淤積發(fā)生，總膽汁酸水平也是疾病嚴(yán)重程度的獨立預(yù)后因素。總膽汁酸從基線水平升高5.2μmol/l會顯示出不同預(yù)后，其數(shù)值每增加>10μmol/l，死亡率亦隨之增加。Horvatits等認(rèn)為膽汁酸可能是比膽紅素更好的預(yù)后指標(biāo)。然而，目前尚不清楚危重癥患者膽汁酸的升高是一種獨特的病理生理狀態(tài)還是一種代償機制。

對于缺氧性肝損傷，吲哚菁綠血漿清除率是評估肝功能的有效工具。在一項有97例患者的觀察性研究中，入住ICU后48小時清除率為9%時，對28天死亡率具有顯著的預(yù)估準(zhǔn)確性。相比之下，膽紅素，由于峰值出現(xiàn)時間較晚，可能不是一個可靠的標(biāo)志物，僅有1/3缺氧性肝損傷患者會出現(xiàn)升高。在ICU中，吲哚菁綠血漿清除率是反映肝臟灌注和排泄功能更為敏感的綜合指標(biāo)，要優(yōu)于膽紅素。

最后，潛在和伴隨的綜合征（如膿毒癥或器官支持需求）將影響預(yù)后結(jié)局。此外，凝血功能障礙或肝性腦病的存在已被證實可以預(yù)測缺氧性肝損傷危重患者的死亡率。器官衰竭的嚴(yán)重程度與死亡率正相關(guān)。

肝臟在多器官功能衰竭中的作用已被廣泛研究，特別是在膿毒癥中。由于強大的免疫、調(diào)節(jié)和代謝功能，肝臟可扮演“始作俑者”的角色，引發(fā)炎癥反應(yīng)或宿主反應(yīng)。

ALF是罕見的，但經(jīng)常造成對其他器官系統(tǒng)的損害。包括心血管和呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、凝血和免疫系統(tǒng)。這也適用于因缺氧、毒性（如ICU常用藥物）或炎癥性肝外損傷引起的繼發(fā)性獲得性肝損傷。每一個受影響的器官既可以作為一種觸發(fā)因素，也可以作為一種靶向目標(biāo)，兩者都推動了多器官衰竭的惡化。伴隨感染的炎癥反應(yīng)是一種典型的觸發(fā)因素。

在ACLF過程中，與炎癥關(guān)聯(lián)的損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）和病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）的釋放是常見的。炎癥的強度與衰竭器官的數(shù)量和預(yù)后結(jié)局直接相關(guān)。

進(jìn)行性循環(huán)受損被認(rèn)為是多器官衰竭的危險因素。其“外周動脈血管舒張假說”表明，在肝功能衰竭期間，出現(xiàn)門脈高壓和內(nèi)臟血管擴張。結(jié)果，使得全身血管阻力降低和中樞性低血容量出現(xiàn)。此外，還會發(fā)生激素系統(tǒng)的激活，如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）和抗利尿激素（ADH）。

患有肝病的危重癥患者也更容易發(fā)生肺部并發(fā)癥，如急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。一份來自北美和歐洲專家小組的共識論文詳細(xì)描述了可能的器官衰竭，并對其管理提出了建議（圖1）。

代償性肝硬化可轉(zhuǎn)為失代償期（如腹水、食管靜脈曲張伴出血、HE），并進(jìn)一步并發(fā)心肺和腎功能衰竭。如上所述，引發(fā)腎功能衰竭的主要機制是動脈循環(huán)和血容量的改變，且合并有腎內(nèi)血管收縮增加和腎自動調(diào)節(jié)受損的因素。如細(xì)菌感染和胃腸道出血會影響循環(huán)狀態(tài)，可減少腎灌注，促成肝腎綜合征的急性腎損傷（HRS-AKI）。在心肺衰竭的情況下，發(fā)生的循環(huán)變化（心輸出量增加、外周血管舒張、全身血管阻力降低和氧提取減少）與低血容量、組織灌注受損以及水鈉潴留相關(guān)。

體內(nèi)的大部分巨噬細(xì)胞存在于肝臟，稱為庫普弗（Kupffer）細(xì)胞。他們是抵御腸道來源細(xì)菌的第一個防御屏障。活化的Kupffer細(xì)胞觸發(fā)了促炎介質(zhì)的釋放，包括TNF-α、IL-1、IL-6和IL-12。TNF-α和IL-1可協(xié)同激活細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、凝血級聯(lián)反應(yīng)、纖溶系統(tǒng)和中性粒細(xì)胞。IL-6觸發(fā)急性期蛋白的合成，免疫球蛋白的產(chǎn)生，T細(xì)胞增殖分化，自然殺傷細(xì)胞的活性增強和巨核細(xì)胞的成熟。最終，IL-12誘導(dǎo)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-γ。這些過程可觸發(fā)膽汁淤積。據(jù)報道，在細(xì)胞因子刺激后24小時內(nèi)，膽汁分泌量發(fā)生最大量減少，并可能伴隨著一種影響肝膽轉(zhuǎn)運體BSEP和MRP2表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后機制。繼發(fā)性肝損傷的進(jìn)展（即膽汁淤積或缺氧性肝損傷），在膿毒癥、微循環(huán)損傷或藥物暴露期間很常見。

其他系統(tǒng)，如肝損傷患者本身的出凝血平衡狀態(tài)，可能會因血流動力學(xué)不穩(wěn)定、內(nèi)皮功能障礙、內(nèi)源性肝素樣物質(zhì)的出現(xiàn)而發(fā)生改變，從而導(dǎo)致血栓形成或出血事件。

由于肝性腦病，伴隨的感染和電解質(zhì)異常，神經(jīng)功能障礙主要是由氨代謝，腦部炎癥和全身炎癥，及腦血流和氧合的改變所導(dǎo)致的。這種功能障礙可能表現(xiàn)為腦水腫和顱內(nèi)高壓。

最后，肝臟還負(fù)責(zé)底物氧化、有機酸（如乳酸、酮、氨基酸）的代謝、銨的代謝和血漿蛋白的產(chǎn)生。這些功能的任何改變都可能通過改變二氧化碳的產(chǎn)生量、強離子差（SID）、未測量離子的濃度、H+的排泄（即NH4+）或白蛋白的合成來維持酸堿平衡。一項對23,795例患者的回顧性研究顯示，至少20%的病例在入院時已經(jīng)出現(xiàn)“肝功能障礙”（即肝SOFA評分為1或2）。在同一項研究中，80%未幸存者在死亡前4天內(nèi)至少有一個器官SOFA評分增加。而肝功能衰竭最容易發(fā)生器官功能衰竭。

許多學(xué)者已提出了肝功能障礙和死亡率之間的相關(guān)性。關(guān)于膿毒癥中器官受累的模式，Seymour等將膿毒癥中器官受累情況分為四種類型，其中成人膿毒癥患者中“肝臟”表型預(yù)后最差，28天死亡率達(dá)40%。

 關(guān)于肝損傷、功能障礙、功能衰竭的定義沒有達(dá)成全球共識。且各類反映預(yù)后參數(shù)的閾值標(biāo)準(zhǔn)各不相同。我們重點針對ICU中的急性、慢加急性肝功能衰竭和繼發(fā)性肝損傷，闡述了當(dāng)前的定義標(biāo)準(zhǔn)、流行病學(xué)數(shù)據(jù)和預(yù)后因素?；仡櫺缘臄?shù)據(jù)顯示，肝損傷與肝外器官衰竭有關(guān)，目前肝功能障礙是一個在多器官衰竭發(fā)展過程中未被充分重視的部分。