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來源：生物世界 2022-11-18 11:28
2022年11月12日，
2022年11月12日，Intellia Therapeutics 宣布其第二款體內(nèi) CRISPR 基因編輯療法——NTLA-2002，在治療遺傳性血管水腫（HAE）的1/2期臨床試驗的中期數(shù)據(jù)積極。
這些臨床數(shù)據(jù)來自接受 NTLA-2002 療法的10名不同劑量的遺傳性血管水腫（HAE）成年患者，結(jié)果顯示，所有不同劑量（25mg、50mg、75mg）治療的患者的致病性的激肽釋放酶均顯著下降，分別在第32周、第22天、第16周時下降64%、81%、92%。
此外，該臨床試驗還顯示，患者在接受單次治療后遺傳性血管水腫（HAE）的發(fā)作頻率顯著下降，25mg和75mg劑量組在治療后第1周到第16周，發(fā)作頻率平均分別下降了91%和78%（50mg劑量組尚未達到第16周的觀察時間）。前三名接受治療的患者至今已有5.5-10.6個月沒有再發(fā)作。在所有劑量組中，NTLA-2002 的耐受性普遍良好，大多數(shù)不良事件是輕微的。
Intellia 公司表示，這些臨床數(shù)據(jù)顯示了 NTLA-2002 的一次治療、持續(xù)緩解，也證實了公司基于 CRISPR 的基因編輯平臺的威力。
Intellia Therapeutics 由 CRISPR 基因編輯技術(shù)奠基人、諾獎得主詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）創(chuàng)立的基因編輯治療公司。
2021年6月26日，Intellia Therapeutics 在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了首個體內(nèi) CRISPR 基因編輯療法的臨床試驗結(jié)果，這大大擴展了 CRISPR 基因編輯療法的應(yīng)用范圍，直接注射 CRISPR 組份即可在體內(nèi)進行高效基因編輯，為許多遺傳疾病的治療開辟了新的途徑，被譽為“開啟了醫(yī)學(xué)新時代”。
這項名為 NTLA-2001 的療法，是通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）載體，將攜帶靶向致病基因 TTR 基因的 sgRNA 和優(yōu)化的 spCas9 蛋白的 mRNA 序列，遞送至肝臟。用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）。AATR 是一種危及生命的嚴(yán)重罕見遺傳疾病，據(jù)估計，全球大約有5萬名患者，該疾病的特征是錯誤折疊的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）蛋白神經(jīng)和心臟等組織中積累。
2022年6月24日，Intellia 公布了 NTLA-2001 療法的最新1期臨床試驗中期數(shù)據(jù)，效果積極，單次給藥后患者血清中 TTR 蛋白水平的下降幅度在長達12個月時間里能夠穩(wěn)定持續(xù)。
1、患者血清中 TTR 蛋白水平的降低在4組不同給藥劑量組中均持續(xù)保持，低劑量組（0.1mg/kg和0.3mg/kg組）的隨訪時間達到了12個月，高劑量組（0.7mg/kg和1.0mg/kg組）的隨訪期達到了6個月。
2、1.0mg/kg劑量組，給藥治療后第28天血清 TTR 蛋白水平平均降低93%，最高降低98%，效果在隨訪的6-9個月時間里得以保持。
此次報告的是針對15名患有遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性伴多發(fā)性神經(jīng)病變（ATTRv-PN）的患者的擴展隨訪數(shù)據(jù)，這些患者在第一部分試驗中分為四個劑量組：0.1mg/kg組（3人）、0.3mg/kg組（3人）、0.7mg/kg組（3人）、01.0mg/kg組（6人）。
在最高劑量組（1.0mg/kg）中，6名接受治療的患者在第28天平均血清 TTR 蛋白水平降低93%，最多降低98%。且在隨訪的6-9個月（3人隨訪時間達6個月，3人隨訪時間達9個月）中，這一降低水平得以保持，平均降低幅度為93%。
在0.7mg/kg劑量組中，第28天觀察到的86%的平均血清 TTR 蛋白降低幅度也在隨訪的6個月里得以保持。
此外，在0.1mg/kg和0.3mg/kg組中，患者隨訪時間已達到12個月，血清 TTR 蛋白的降低幅度同樣得以保持。值得注意的是，0.3mg/kg組的患者在12個月時平均血清 TTR 降低了89%。
Intellia 的總裁兼 CEO John Leonard 表示，這些中期數(shù)據(jù)更清晰地顯示了 NTLA-2001 療法對 ATTR 淀粉樣變性患者的治療潛力。這些數(shù)據(jù)進一步強調(diào)了基因組藥物的力量，并提高了 Intellia 更廣泛的體內(nèi)基因組編輯平臺成功的可能性，也期待推進首個全身給藥的體內(nèi) CRISPR 療法的臨床開發(fā)。
2022年11月12日，Intellia 公布了其第二款體內(nèi) CRISPR 基因編輯療法——NTLA-2002 的最新臨床進展。
遺傳性血管性水腫（HAE）是一種罕見遺傳性疾病，大約50000人中有1人患病。其特征是身體各個器官和組織中出現(xiàn)嚴(yán)重、反復(fù)和不可預(yù)測的炎癥發(fā)作，讓患者倍感痛苦、衰弱，甚至危及生命。目前的治療選擇通常是終身治療，需要每周兩次慢性靜脈內(nèi)給藥或皮下注射給藥，或每天口服給藥。但即使長期用藥，仍會發(fā)生突破性發(fā)作。而抑制激肽釋放酶（kallikrein）是一種經(jīng)過臨床驗證的預(yù)防遺傳性血管性水腫（HAE）的策略。
NTLA-2002 的治療原理是通過 LNP 遞送 CRISPR 基因編輯靶向肝臟細胞的 KLKB1 基因，從而抑制激肽釋放酶（kallikrein）的產(chǎn)生，進而抑制緩激肽（bradykinin）的產(chǎn)生，而緩激肽的過度產(chǎn)生會導(dǎo)致遺傳性血管性水腫（HAE）的發(fā)作。
此次公布的數(shù)據(jù)來自這項1/2期臨床試驗的10名不同劑量患者（25mg組3人、50mg組4人，75mg組3人）的治療結(jié)果。
結(jié)果顯示，三個劑量組的患者均觀察到了激肽釋放酶（kallikrein）的顯著下降，25mg組在治療后第32周時下降了64%，50mg組在治療后第22天下降了81%，75mg劑量組在治療后第16周下降了92%。
除了血漿激肽釋放酶（kallikrein）水平外，該研究還觀察了患者的遺傳性血管性水腫（HAE）發(fā)作率，結(jié)果顯示，25mg和75mg劑量組在治療后第1周到第16周，發(fā)作了平均分別下降了91%和78%。前三名接受治療的患者至今已有5.5-10.6個月沒有再發(fā)作。
此外，在所有劑量組中，NTLA-2002 的耐受性普遍良好，大多數(shù)不良事件是輕微的。最常見的不良事件是輸液相關(guān)反應(yīng)，大多為1級，并在一天內(nèi)得到解決。迄今為止，沒有觀察到劑量限制性毒性、嚴(yán)重不良事件和3級及以上的不良事件，也沒有觀察到臨床上的顯著異常。
Intellia CEO John Leonard 博士表示，這項臨床試驗的初步數(shù)據(jù)對于 Intellia 和世界各地患有遺傳性血管性水腫（HAE）等遺傳疾病的人們來說是一個重要里程碑。這支持了單劑量 NTLA-2002 有可能永久預(yù)防遺傳性血管性水腫（HAE）的發(fā)作。這些結(jié)果也再次印證了 Intellia 開發(fā)的基因組編輯方法和構(gòu)建的模塊化平臺的威力。
這是歷史上第二個體內(nèi) CRISPR 基因編輯療法的臨床數(shù)據(jù)，也再次表明可以精確地編輯人體內(nèi)的靶細胞，從而通過單次、全身施用基于 CRISPR 的療法來治療遺傳疾病。
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