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類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種進(jìn)行性、炎癥性和自身免疫性疾病，主要影響關(guān)節(jié)，通常有四個發(fā)展階段：（1）第一階段，發(fā)生關(guān)節(jié)滑膜炎，大多數(shù)患者的癥狀輕微（如晨僵）；（2）第二階段，發(fā)炎的滑膜對關(guān)節(jié)軟骨造成損傷，患者開始感到腫脹，活動范圍受限；（3）第三階段，RA進(jìn)入嚴(yán)重狀態(tài)，此時骨侵蝕開始，骨骼表面的軟骨退化，導(dǎo)致骨骼相互摩擦；（4）第四階段，某些關(guān)節(jié)嚴(yán)重變形并失去功能。為了阻止RA進(jìn)展，需要針對RA患者不同疾病階段采取相應(yīng)的治療策略。 腸道微生物失調(diào)通過多種機(jī)制參與RA發(fā)病，例如代謝紊亂和免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)（稱為腸-關(guān)節(jié)軸）。例如，RA患者中普雷沃氏菌屬（Prevotella）和柯林斯菌屬（Collinsella）的豐度增加與TH17細(xì)胞因子的產(chǎn)生相關(guān)。此外，由于腸道通透性增加，腸道微生物及其代謝物可能會轉(zhuǎn)移到關(guān)節(jié)。代謝物也與RA中的免疫調(diào)節(jié)相關(guān)：給予膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（collagen-induced arthritis, CIA）小鼠短鏈脂肪酸可以通過調(diào)節(jié)IL-10降低關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度。 然而，腸-關(guān)節(jié)軸在RA不同階段的作用尚未得到充分研究。華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院的程銘悅博士等研究了腸道微生物失調(diào)和代謝紊亂在RA發(fā)病不同階段中的作用。 研究納入76名RA患者（根據(jù)2010年RA分類標(biāo)準(zhǔn)分為I–IV期）、19名骨關(guān)節(jié)炎患者和27名健康個體。研究人員分析了這些參與者的糞便宏基因組和血漿代謝組。為了確認(rèn)關(guān)節(jié)滑液的細(xì)菌侵襲，研究者對處于不同疾病階段的271名RA患者進(jìn)行了16S rRNA基因測序、細(xì)菌分離和掃描電鏡。 結(jié)果發(fā)現(xiàn) 首先，單形擬桿菌（Bacteroides uniformis）和平常擬桿菌（Bacteroides plebeius）耗竭，削弱了糖胺聚糖代謝（p<0.001），在四個階段（I–IV期）持續(xù)損害關(guān)節(jié)軟骨。 第二，大腸桿菌（Escherichia coli）水平升高增強(qiáng)了II期和III期的精氨酸琥珀酰轉(zhuǎn)移酶途徑（p<0.001），這與類風(fēng)濕因子的增加相關(guān)（p=1.35×10-3），并可能導(dǎo)致骨損失。 第三，異常高水平的甲氧基乙酸（p=1.28×10-8）和半胱氨酸-S-硫酸鹽（p=4.66×10-12）分別抑制II期成骨細(xì)胞和增強(qiáng)III期破骨細(xì)胞，促進(jìn)骨侵蝕。 第四，腸道通透性的持續(xù)增加可能會在IV期誘導(dǎo)腸道微生物侵入關(guān)節(jié)滑液。 結(jié)論：臨床微生物干預(yù)應(yīng)考慮RA不同階段，在RA不同階段，微生物失調(diào)和代謝紊亂呈現(xiàn)不同的模式，并發(fā)揮階段特異性作用。該研究從疾病分期角度為理解腸-關(guān)節(jié)軸提供了新見解，為RA預(yù)后和治療開辟了新途徑。 |
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