阿爾茨海默病（AD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病，β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積在大腦中形成的“老年斑”是AD的典型病理特征之一。

無獨(dú)有偶，年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）的典型病理特征玻璃膜疣中也存在大量的Aβ。

由于AD和AMD都在老年人群高發(fā)，且有共同的組織病理學(xué)特征和病理生理學(xué)機(jī)制，因此二者的關(guān)系近年來成為研究的熱點(diǎn)[1]。

近日，來自中南大學(xué)附屬湘雅醫(yī)院沈璐團(tuán)隊(duì)在AD領(lǐng)域頂級(jí)刊物Alzheimer's & Dementia發(fā)表重要研究成果[2]。

他們通過孟德爾隨機(jī)化分析研究（MR）發(fā)現(xiàn)，晚期AMD的遺傳易感性與AD風(fēng)險(xiǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)因果關(guān)系（OR=0.999，P=0.948）；反向來說，AD對(duì)晚期AMD也不存在因果關(guān)系（OR=0.973，P=0.133）。

這就表明，目前尚無證據(jù)支持晚期AMD和AD之間存在雙向因果關(guān)系，提示這兩種疾病之間臨床相關(guān)的可能性很低，將兩者關(guān)聯(lián)在一起的診療思路可能需要進(jìn)行調(diào)整和更新，對(duì)于病理機(jī)制研究和臨床實(shí)踐來說意義都非常重大。

過往的研究提示，AMD和AD可能存在共同的危險(xiǎn)因素、病理生理機(jī)制。再加上臨床癥狀的高度關(guān)聯(lián)，關(guān)于兩者的因果關(guān)系研究一直在不斷開展，但得出的結(jié)論卻始終存在爭論，亟需撥開云霧。

比如說，有薈萃分析研究顯示AMD患者罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)更高[3]；對(duì)于認(rèn)知障礙的AD人群，其患晚期AMD風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)相應(yīng)增加[4]。當(dāng)然也有些隊(duì)列研究提出了完全不同（相反）的結(jié)論，晚期AMD和AD之間其實(shí)并沒有顯著關(guān)聯(lián)[5]；部分前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，AMD患者的AD風(fēng)險(xiǎn)也沒有顯著增加[6]。

為了解決以上結(jié)論的不一致難題，能夠避免殘留混雜和反向因果關(guān)系干擾的MR自然就成為了一個(gè)更為可靠的分析工具。與傳統(tǒng)的觀察研究相比，MR以遺傳信息為替代指標(biāo)，不易受到偏差的影響，對(duì)因果關(guān)系的分析也更為穩(wěn)健。

正因如此，研究團(tuán)隊(duì)基于工具變量預(yù)測暴露、與已知混雜因素?zé)o關(guān)以及僅通過暴露影響結(jié)果這三個(gè)核心假設(shè)的前提下，設(shè)計(jì)了一個(gè)雙向雙樣本MR研究方法。通過結(jié)合單核苷酸多態(tài)性（SNP）暴露和SNP結(jié)果相關(guān)性，就可以確定暴露對(duì)結(jié)果的影響，并使用整體數(shù)據(jù)來評(píng)估兩者之間的遺傳證據(jù)，旨在揭示晚期AMD與AD之間的因果關(guān)系。

具體而言，研究團(tuán)隊(duì)從國際AMD基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)獲得摘要級(jí)數(shù)據(jù)集，其中包括16144例晚期AMD病例（50歲后首次診斷為至少一只眼底萎縮和/或黃斑部脈絡(luò)膜新生血管）和17832例對(duì)照人群（非中晚期AMD，包含早期AMD和非AMD人群），并估計(jì)β系數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)誤差[7]。然后，對(duì)于AD人群的選擇，研究團(tuán)隊(duì)納入包含21982例病例和41944例對(duì)照的全基因組數(shù)據(jù)（GWAS）來進(jìn)行初步分析[8]。最后通過更大GWAS數(shù)據(jù)庫（共納入71880病例和383378例對(duì)照）來加強(qiáng)因果關(guān)系并驗(yàn)證分析結(jié)果。以上所有人群均為歐洲血統(tǒng)。

研究團(tuán)隊(duì)緊接著排除與AMD和AD的潛在混雜因素（肥胖、吸煙、飲酒、高血壓、血清膽固醇和糖尿病）或與教育程度、抑郁癥狀和睡眠相關(guān)的SNPs，并進(jìn)一步去除可能影響AMD和AD的載脂蛋白E（APOE）e2/3/4基因型的SNPs。

最后使用固定效應(yīng)逆方差加權(quán)（IVW）作為主要統(tǒng)計(jì)方法，來綜合分析晚期AMD與AD之間的雙向因果關(guān)系。

利用IVW方法研究晚期AMD和AD的遺傳易感性之間的雙向因果關(guān)系表

研究結(jié)果顯示，晚期AMD的遺傳易感性與AD風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，在不同AD數(shù)據(jù)集中具有一致的零關(guān)聯(lián)（見上表，P值均大于0.05）。同樣，AD的遺傳易感性與晚期AMD風(fēng)險(xiǎn)之間也沒有展現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因果關(guān)系（見上表，P值均大于0.05）。

晚期AMD和AD之間雙向MR分析散點(diǎn)圖

X軸表示與暴露的遺傳關(guān)聯(lián)，Y軸表示與結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)的遺傳關(guān)聯(lián)。

每條線的斜率表示對(duì)每種方法相應(yīng)結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)的因果估計(jì)，均顯示沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因果關(guān)系。

A/B圖表示AMD對(duì)AD的因果關(guān)系；C/D圖表示AD對(duì)AMD的因果關(guān)系

另外IVW分析和所有敏感性分析的因果關(guān)系預(yù)估保持一致（見上圖），佐證了MR分析因果關(guān)聯(lián)的穩(wěn)健性。

總的來說，本研究首次應(yīng)用MR方法評(píng)估晚期AMD和AD之間的雙向因果關(guān)系：既沒有遺傳證據(jù)表明晚期AMD與AD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，也沒有結(jié)果顯示AD與晚期AMD相關(guān)。由此可知，晚期AMD和AD之間的關(guān)聯(lián)不應(yīng)被定義為因果關(guān)系。

本研究也存在一些局限性，如研究人群較為單一；在研究中沒有區(qū)分AMD的更具體階段或亞型；也未納入其他可以影響AMD和AD的非遺傳因素。

不過，在致盲和致癡呆均已成為嚴(yán)重全球公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)的大環(huán)境下，即便研究團(tuán)隊(duì)僅僅提供了一個(gè)無因果發(fā)現(xiàn)，但與之前的大量觀察研究相比，利用MR分析的結(jié)果無疑更為堅(jiān)實(shí)且令人信服，并且對(duì)AD在晚期AMD病因?qū)W中的作用提出了質(zhì)疑，意義非凡。

不難看出，神經(jīng)退行性疾病的病理機(jī)制詭譎復(fù)雜，與年齡相關(guān)的疾病防治更是任重而道遠(yuǎn)。特別是針對(duì)AMD和AD的臨床治療，不走強(qiáng)行關(guān)聯(lián)之路可能是今后更為合理的臨床方向吧。

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