多達(dá)1/3的新診斷非小細(xì)胞肺癌（NSCNC）屬于Ⅲ期，而大部分Ⅲ期NSCLC是不可手術(shù)的，PACIFIC研究后，同步放化療+免疫鞏固治療已成為當(dāng)前III期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，盡管在PACIFIC研究的第5年，僅1/3患者仍保持無(wú)病生存。

但在實(shí)踐中，PACIFIC模式并不普適。臨床上，僅1/2的Ⅲ期NSCLC患者行根治性治療；在使用放化療的患者中，僅2/3的患者接受了同步放化療，還有1/3患者使用的是序貫放化療；另外，在放化療后，部分患者無(wú)法接受免疫治療，個(gè)中原因包括放化療后毒性殘余、PS評(píng)分差、疾病進(jìn)展或PD-L1低于1%等。

因此，有必要繼續(xù)甄別PACIFIC模式的適用人群，并探索具有更佳療效-風(fēng)險(xiǎn)比的治療模式。還有許多問(wèn)題值得深究，如具體到不同藥物、不同劑量、不同時(shí)間的選擇，以及如何識(shí)別免疫獲益人群、如何識(shí)別不良反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)人群、如何評(píng)估并處理不良反應(yīng)。

在各臨床試驗(yàn)中，免疫治療、化療和放療被以各種方式進(jìn)行排列組合，據(jù)此可將臨床試驗(yàn)分為幾種模式，列舉如下：

在此模式中，放化療分為同步放化療（CCRT）和序貫放化療（SCRT），免疫鞏固治療又分為單藥和聯(lián)合用藥。

作為標(biāo)準(zhǔn)療法的PACIFIC模式為CCRT+單藥免疫鞏固治療：≥2周期的鉑基化療+同期54-66Gy放療→輔助度伐利尤單抗1次/2周并維持1年。PACIFIC研究是709人的3期隨機(jī)臨床，患者以2:1比例分配至試驗(yàn)組和安慰劑組。

PACIFIC-R研究則更貼近真實(shí)世界數(shù)據(jù)，它是1399人的擴(kuò)大用藥、單臂、回顧性研究，77%的患者進(jìn)行了CCRT，14%進(jìn)行了序貫放化療，之后接受1年的度伐利尤單抗。

LUN14-179研究是93人的2期單臂臨床，患者在CCRT后接受1年的帕博利珠單抗。

PACIFIC-6研究是120人的2期雙臂臨床，試驗(yàn)組在SCRT后接受1年的度伐利尤單抗。

GEMSTONE-301研究是381人的3期隨機(jī)臨床，患者以2:1比例分配，試驗(yàn)組在CCRT或SCRT后接受舒格利單抗的鞏固治療，該研究免疫維持時(shí)間為2年。

BTCRC-LUN16-081研究是108人的2期隨機(jī)臨床，患者以1:1比例分配，在CCRT后，對(duì)照組的鞏固治療使用納武利尤單抗，試驗(yàn)組的鞏固治療則使用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗，該研究免疫維持時(shí)間為6個(gè)月。

COAST研究是189人的2期隨機(jī)臨床，患者以1:1:1比例分配，在CCRT后，對(duì)照組的鞏固治療為1年的納武利尤單抗維持，試驗(yàn)組A的鞏固治療使用納武利尤單抗聯(lián)合奧來(lái)魯單抗，B則使用納武利尤單抗聯(lián)合莫那利珠單抗。

此模式亦即免疫治療、化療和放療三聯(lián)療法，目的是避免因放化療后毒性或疾病進(jìn)展導(dǎo)致無(wú)法開始免疫治療，同時(shí)也可能挖掘出免疫與化療的協(xié)同作用。

NICOLAS研究是79人的2期單臂臨床，患者在接受CCRT的同時(shí)聯(lián)合納武利尤單抗，之后納武利尤單抗繼續(xù)維持1年。

DETERRED研究是52人的2期單臂臨床，患者在接受CCRT的同時(shí)聯(lián)合阿替利珠單抗，之后阿替利珠單抗繼續(xù)維持1年。

KETNOTE-799研究是216人的2期單臂臨床，患者在接受CCRT的同時(shí)聯(lián)合帕博利珠單抗，之后帕博利珠單抗繼續(xù)維持1年。

將免疫治療前置的模式也是為讓最多患者有接受免疫治療的可能性。AFT-16研究是64人的2期單臂臨床，患者在接受阿替利珠單抗誘導(dǎo)治療后，進(jìn)行CCRT，之后阿替利珠單抗繼續(xù)維持1年。

即用免疫替代化療或減少放化療劑量。有效的免疫治療可能允許低劑量的放化療而使毒性減低，但不使用化療或減少放化療劑量可能導(dǎo)致療效下降，因此目前治療降級(jí)策略僅在部分不適合同步放化療的或最可能獲益于免疫治療的人群中嘗試，如PS評(píng)分差的、老齡的、PD-L1高表達(dá)的患者。各研究數(shù)據(jù)尚不成熟，但有PFS數(shù)據(jù)提示，在降級(jí)模式中，評(píng)估患者對(duì)早期治療的適應(yīng)情況并針對(duì)性調(diào)整策略，可能有助于提高療效。

以上研究結(jié)果見表：

其他正在開展的研究有：

現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，免疫鞏固治療對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的患者似乎無(wú)效，且無(wú)論是否聯(lián)合TKI治療，毒性均較嚴(yán)重，因此不推薦此類患者使用免疫鞏固治療。目前針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性患者開展的LAURA研究正在探究TKI作為鞏固治療的效果。

目前僅將PD-L1≥1%作為指導(dǎo)免疫治療的唯一生物標(biāo)志物既不全面，也存在許多爭(zhēng)議。還應(yīng)開展更多生物標(biāo)志物的探索。

根治性治療后由ctDNA測(cè)得的MRD的存在提示著不良預(yù)后，有研究表明ctDNA陰性患者中使用免疫鞏固的患者的PFS與不使用免疫鞏固的患者無(wú)差異，因此ctDNA可能有助于識(shí)別已經(jīng)被CCRT治愈的患者，從而避免免疫治療。且鞏固治療過(guò)程中ctDNA的動(dòng)態(tài)變化也能提示腫瘤結(jié)局。但MRD尚無(wú)法作為腫瘤標(biāo)志物得到普及。

研究提示，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和IFN-γ特征可預(yù)測(cè)IV期NSCLC雙免治療后的PFS。單個(gè)免疫細(xì)胞和蛋白或其組合亦可能用于評(píng)估，但目前尚無(wú)結(jié)果。且放化療會(huì)改變腫瘤微環(huán)境，因此基線的檢測(cè)結(jié)果可能無(wú)法代表CCRT后的情況。

目前相較于較難獲取的生物學(xué)樣本，影像學(xué)易操作，更能指導(dǎo)治療，但在影像學(xué)評(píng)估之前也應(yīng)該進(jìn)行前瞻性評(píng)估，并與臨床試驗(yàn)中目前的預(yù)后和預(yù)測(cè)性金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。

目前PACIFIC模式免疫治療的維持時(shí)間仍有待商榷，究竟是6個(gè)月、12個(gè)月還是24個(gè)月？減低毒性的措施還有待評(píng)估，例如使用免疫相關(guān)參數(shù)（如細(xì)胞計(jì)數(shù)、細(xì)胞因子水、HLA類型）和影像學(xué)識(shí)別出不良反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)人群，對(duì)其使用質(zhì)子療法、避免前置聯(lián)合用藥。另外，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)如肺炎，需要鑒別是免疫性肺炎還是放射性肺炎，而臨床在影像學(xué)鑒別方面還有很大的改進(jìn)空間。

在尋求改善生存結(jié)果的過(guò)程中，一個(gè)“一刀切”的模型不太可能代表解決方案。對(duì)腫瘤生物學(xué)和行為的更深入的了解，以及生物標(biāo)志物的實(shí)施，可能會(huì)徹底改變患者的治療方式。確定不同的患者亞組以定制腫瘤治療十分重要，不同中心之間的合作以及轉(zhuǎn)化研究，是進(jìn)一步提高局部晚期NSCLC患者生存率的關(guān)鍵。

本文整理自：Cortiula F et al.. Immunotherapy in unresectable stage III non-small-cell lung cancer: state of the art and novel therapeutic approaches. Ann Oncol. 2022 Sep;33(9):893-908.

編輯：杜燕旋