此次歐盟的批準(zhǔn)是基于全球III期EMPOWER-Cervical 1數(shù)據(jù)。EMPOWER-Cervical 1是一項(xiàng)開(kāi)放性、多中心III期臨床試驗(yàn)，入組了14個(gè)國(guó)家608例患者，不論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)或組織學(xué)如何，均可入組，78%的患者為鱗狀細(xì)胞癌，22%的患者為腺癌。所有患者均為鉑類藥物化療后病情進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，觀察組與對(duì)照組患者分別采用將cemiplimab單藥和研究人員選擇的化療方案（培美曲塞、長(zhǎng)春瑞濱、拓?fù)涮婵?、伊立替康或吉西他濱）。共試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是總生存期(OS)。

數(shù)據(jù)顯示，該試驗(yàn)達(dá)到了其主要終點(diǎn)，與化療(n=304)相比，cemiplimab治療患者(n=304)的總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和客觀緩解率(ORR)均有顯著改善；
（1）在總體人群中，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了31%，cemiplimab的中位OS為12.0個(gè)月，化療組為8.5個(gè)月；疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低25%(HR：0.75；95%CI：0.62-0.89；p=0.00048)；cemiplimab的ORR為16.4%，化療的ORR為6.3%。
（2）在鱗狀細(xì)胞癌（SCC）人群中，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了27%，cemiplimab的中位OS為11.1個(gè)月，化療組為8.8個(gè)月。

2021年年初，F(xiàn)DA授予PD1單抗 balstilimab （巴替利單抗）生物制劑許可申請(qǐng)（BLA）的優(yōu)先審查，適應(yīng)癥為化療后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。目標(biāo)日期為2021年12月16日。

此次BLA提交是基于歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會(huì)（ESMO）的NCT03495882、NCT03104699 中期實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)，該研究?jī)山M患者分別接受單劑bal 3 mg/kg q2w（NCT03104699）或聯(lián)合抗 CTLA-4 的 zalifrelimab（zal）1 mg/kg q6w（NCT03495882）。

（1）單 藥

該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，共選取161名患者，在長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月的試驗(yàn)周期中，每隔2個(gè)星期以 3 mg/kg 的劑量給藥。

試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是獨(dú)立審查委員會(huì)的 ORR 和 RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)，而關(guān)鍵的次要終點(diǎn)包括 DOR、PFS和OS。

結(jié)果顯示，在改良治療意向(mITT) 人群（n = 160）中，單藥balstilimab 引起的ORR為 14%（95% CI，10%-21%），CR率為 2%，PR率為 12%。在 PD-L1 陽(yáng)性（n = 99）的患者中，ORR 為 19%（95% CI，13%-28%）；PD-L1 陰性（n=42 ）患者中，ORR為10%（95% CI，4%-22%）。在以前接受過(guò)至少 1 次化療的患者亞組（n = 138）中，該藥物實(shí)現(xiàn)的 ORR 為 13%（95% CI，8%-20%），其中CR 和 PR 率分別為 2%、11%。在 PD-L1陽(yáng)性 (n = 84) 和陰性 PD-L1(n = 37) 的患者中，這些比率分別為 18% (95% CI, 11%-27%) 和 8% (95% CI, 3%-21%) 。

（2）聯(lián)合CTLA4抑制劑

在聯(lián)合試驗(yàn)中，balstilimab每隔2周以3 mg/kg 的劑量與zal聯(lián)合應(yīng)用開(kāi)展復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的 2 期臨床試驗(yàn)。在 mITT 人群（n = 143）中與 zalifrelimab 聯(lián)合時(shí)， ORR 為 22%（95% CI，16%-29%）；CR率為6%，PR率為16%。在 PD-L1 陽(yáng)性 (n = 79)患者和陰性（n=36)的患者中，這些比率分別為 27% (95% CI, 19%-37%) 和 11% (95% CI, 4%-25%)。在既往接受過(guò)至少 1 線化療的患者亞組（n = 119）中，雙聯(lián)療法的 ORR 為 20%（95% CI，14%-28%），CR 為 5%， PR為 15%。在 PD-L1 陽(yáng)性的患者中（n = 61），聯(lián)合用藥的 ORR 為 26%（95% CI，17%-38%）。在 PD-L1 陰性的患者中（n = 33），聯(lián)合藥物的 ORR 為 9%（95% CI，3%-24%）。

該研究49名患者則接受聯(lián)合 zal 1 mg/kg q6w（NCT03495882）用藥。其中30%的患者在 bal 和 35%bal/zal 試驗(yàn)（所有等級(jí)）和嚴(yán)重（3+ 級(jí)）中分別有 13和 15名免疫相關(guān)不良事件（AE）。Bal 中 22 位患者和 bal/zal 中 15 位患者中止治療。據(jù)了解，Bal試驗(yàn)中沒(méi)有與治療相關(guān)的死亡，bal/zal 試驗(yàn)中有2例（腎炎；肺炎）。

主要終點(diǎn)是通過(guò)獨(dú)立審查根據(jù) RECIST 1.1 評(píng)估的客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括安全性和 DOR。研究結(jié)果顯示兩項(xiàng)試驗(yàn)均對(duì)治療耐受良好。

2018年6月Keytruda（帕博利珠單抗）就獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)。k藥是第一個(gè)獲批治療晚期宮頸癌的PD-1免疫療法。K藥治療的ORR為14.3%，而在PD-L1陰性（CPS＜1）的患者中沒(méi)有觀察到治療反應(yīng)。此前獲批的適應(yīng)癥為二線。

而Ⅲ期KEYNOTE-826研究則奠定了K藥宮頸癌一線的地位，帕博利珠單抗＋化療（紫杉醇＋順鉑/卡鉑）±貝伐珠單抗用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌一線治療，相較于化療±貝伐珠單抗可顯著改善患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS：10.4 vs 8.2個(gè)月；HR=0.65，95%CI：0.53~0.79；P＜0.001）和總生存期（OS：24.4 vs 16.5個(gè)月；HR=0.67，95%CI：0.54~0.84；P＜0.001），且全人群、PD-L1 CPS≥1、PD-L1 CPS≥10的患者均有改善?；诖?，該方案已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，并納入2022年新版NCCN宮頸癌指南的一線治療推薦。

2022年6月29日，全球首個(gè)腫瘤雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑雙抗——PD-1/CTLA4雙特異性抗體Cadonilimab（卡度尼利），獲得了我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，成功上市，用來(lái)治療含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。

2021年中國(guó)腫瘤免疫治療會(huì)議上，公布了該藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸鱗癌患者的臨床數(shù)據(jù)。

該臨床試驗(yàn)有31位可評(píng)估病例，客觀有效率（ORR）為47.6%，比原宮頸癌標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案的有效率高了許多，且副作用也可耐受，三級(jí)或以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為12.9%。

由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院吳令英教授牽頭的HLX10-011-CC201研究證實(shí)了斯魯利單抗聯(lián)合化療在宮頸癌二線治療中的療效。這項(xiàng)國(guó)內(nèi)多中心、單臂Ⅱ期研究，入組了21例一線化療進(jìn)展或?qū)σ痪€治療不耐受且PD-L1陽(yáng)性（CPS≥1）的晚期宮頸癌患者，給予斯魯利單抗＋白蛋白紫杉醇聯(lián)合治療。中位隨訪時(shí)間為14.6個(gè)月的數(shù)據(jù)顯示，ORR達(dá)到了57.1%（12/21，其中3例CR，9例PR）；DCR為76.2%；中位DOR尚未達(dá)到，中位PFS和OS分別為5.7個(gè)月和15.5個(gè)月。

HLX10-011-CC201是第一個(gè)基于中國(guó)人群、中國(guó)方案探討免疫聯(lián)合化療用于宮頸癌二線治療的研究，證實(shí)了斯魯利單抗＋白蛋白紫杉的療效和安全性良好。

免疫療法已經(jīng)成為多癌種的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，在未來(lái)也必要發(fā)揮更重要的作用。這些免疫藥物正在蓄勢(shì)待發(fā)，大量良好的試驗(yàn)數(shù)據(jù)也為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期宮頸癌患者帶來(lái)了新的希望。