Aβ與阿爾茨海默病，聽(tīng)聽(tīng)賈建平教授怎么說(shuō)？

最后一個(gè)知道的 2022-12-11 發(fā)布于河南

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阿爾茨海默病的Aβ假說(shuō)是否被推翻？一文帶你解讀，快來(lái)收藏吧！

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病導(dǎo)致的癡呆,是癡呆最常見(jiàn)的病因和最常見(jiàn)的老年期癡呆。AD的確切發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，多數(shù)被認(rèn)為是老化、遺傳和環(huán)境多種因素的共同結(jié)果。目前有多種學(xué)說(shuō)，其中影響較廣的是β類淀粉樣蛋白（β amyloid peptide, Aβ）瀑布假說(shuō)。

有趣的是，今年發(fā)表在Science（影響因子：63.832）雜志的題為《Blots on a field？》的文章，指出針對(duì)AD發(fā)病機(jī)制Aβ假說(shuō)（主要針對(duì)Aβ*56）的原始研究涉嫌數(shù)據(jù)造假及捏造實(shí)驗(yàn)結(jié)果，質(zhì)疑了該假說(shuō)的真實(shí)性，一經(jīng)發(fā)布，學(xué)術(shù)圈一片嘩然，甚至質(zhì)疑AD病理生理機(jī)制的真實(shí)性。那么，是否意味著阿爾茨海默病的Aβ假說(shuō)已被推翻呢？

圖1：授課主界面（圖源于賈建平教授授課PPT）

在2022年12月10日第十五屆中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師年會(huì)的認(rèn)知障礙疾病分會(huì)場(chǎng)中，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院賈建平教授做了題為“Aβ與阿爾茨海默病”的精彩授課，旨在分析Aβ假說(shuō)的過(guò)去、現(xiàn)在和將來(lái)，讓我們來(lái)一睹為快吧。

圖2：Aβ假說(shuō)起源歷程（圖源于賈建平教授授課PPT）

賈建平教授認(rèn)為，Aβ假說(shuō)具有穩(wěn)固的根基。從發(fā)展歷程看，在1984年，Glenner等人從AD患者腦內(nèi)病理斑塊中提取出了Aβ；在1991年，Arai H在遺傳性早發(fā)性AD家系中檢測(cè)到了β-APPs在AD患者中的存在；在1992年，John Hardy等提出了AD發(fā)病的Aβ瀑布假說(shuō)并發(fā)表在Science雜志上。所以，長(zhǎng)期大量科學(xué)研究證實(shí)了Aβ在AD患者中的存在。

Aβ和認(rèn)知能力下降之間

關(guān)鍵不在于Aβ*56

在1998年Lambert等人發(fā)現(xiàn)Aβ可溶性寡聚物的自發(fā)形成。此后Aβ寡聚物的毒性研究成為AD領(lǐng)域的重要方向，但何種Aβ寡聚形態(tài)導(dǎo)致認(rèn)知能力下降仍不明確。在2006年，Lesné等人發(fā)現(xiàn)在AD臨床前階段與認(rèn)知減退時(shí)間點(diǎn)發(fā)生同步改變的特定Aβ可溶性寡聚體（Aβ*56），可以作為新的靶點(diǎn)，但是研究論文中提出的這種關(guān)鍵分子蛋白印跡圖片被質(zhì)疑存在問(wèn)題。在2008年，Dennis Selkoe直接從AD患者的大腦皮層中提取可溶性淀粉樣蛋白低聚體（ADDL），但并沒(méi)有在人類體液或組織中找到Aβ*56。這些發(fā)現(xiàn)似乎說(shuō)明了Aβ*56存在問(wèn)題。

賈建平教授認(rèn)為，隨著Aβ寡聚體研究的發(fā)展，Lesné等人發(fā)現(xiàn)的Aβ*56并沒(méi)有成為今天支持Aβ積累和認(rèn)知能力下降之間聯(lián)系的理論的關(guān)鍵因素，而是迅速成為歷史，其并未獲得神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域同行的廣泛認(rèn)可。簡(jiǎn)單地說(shuō)，即便該研究結(jié)果真實(shí)性存在問(wèn)題，也不能否認(rèn)其他關(guān)于寡聚體毒性研究的結(jié)論。需要說(shuō)明的是，在賈建平教授團(tuán)隊(duì)里關(guān)于AD的研究中也未發(fā)現(xiàn)Aβ*56的存在，這與國(guó)際上的部分研究結(jié)果一致。

Aβ在AD發(fā)病中

仍扮演者重要角色

AD的Aβ假說(shuō)包含多個(gè)導(dǎo)致淀粉樣斑塊和纖維纏結(jié)的途徑，Aβ*56只是其中一種。Aβ蛋白的錯(cuò)誤折疊、聚集并生成富含β折疊結(jié)構(gòu)的聚集體，并進(jìn)而組裝成淀粉樣斑塊在AD發(fā)病過(guò)程中扮演著重要角色。自從1992年John Hardy等提出了AD發(fā)病的Aβ瀑布假說(shuō)，Aβ在AD病理生理過(guò)程中的作用得到了全球眾多實(shí)驗(yàn)室成百上干次的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，Aβ及寡聚體假說(shuō)仍是AD領(lǐng)域研究中的重要假說(shuō)。賈建平教授指出，Aβ有單體（單個(gè)肽單元）、二聚體、三聚體、四聚體、六聚體、九聚體、原纖維和淀粉樣蛋白斑塊等多種形式，而Aβ*56只是眾多Aβ寡聚體的一種。同時(shí)他強(qiáng)調(diào)，目前認(rèn)為Aβ1-40、Aβ1-42是AD發(fā)病的主要學(xué)說(shuō)。

圖3：Aβ主要類型（圖源于賈建平教授授課PPT）

Aβ寡聚體在纖維形成

過(guò)程中起著核心作用

AD病理改變與多種寡聚體相關(guān)。在患者AD額葉皮質(zhì)樣品中，在胞膜中鑒定出分子量為4至28kDa的多個(gè)代表Aβ單體和多聚體的條帶。研究發(fā)現(xiàn)Aβ二聚體和五聚體水平與認(rèn)知功能和突觸損傷具有顯著負(fù)相關(guān)性。賈建平教授強(qiáng)調(diào)，Aβ寡聚體通過(guò)多種途徑引起AD病理改變。Aβ寡聚體可通過(guò)多種機(jī)制誘發(fā)毒性。在AD的早期階段已經(jīng)觀察到Aβ寡聚體誘導(dǎo)的突觸密度下降，在淀粉樣斑塊附近突觸丟失的程度最大。

Aβ可自發(fā)聚集并形成纖維。Aβ的聚集過(guò)程是自催化的，大多數(shù)新的寡聚體是由現(xiàn)有原纖維表面的單體生成的。Aβ40、Aβ42是主要的聚集單體。構(gòu)象的層次聚類表明，兩種多肽都具有高自由能聚集傾向（N*）的狀態(tài)。Aβ42肽的基極（RC）和N*狀態(tài)之間的自由能差小于Aβ40，也意味著Aβ42相對(duì)于Aβ40更快的聚集速度。

Aβ的聚集包括三個(gè)階段：初始滯后階段、隨后的生長(zhǎng)階段和最終的平穩(wěn)階段。Aβ寡聚體是Aβ纖維生成的必要中間體，主要存在于初始滯后階段和生長(zhǎng)階段。賈建平教授指出，Aβ寡聚體在Aβ纖維生成過(guò)程中仍然起到核心作用。

Aβ蛋白聚集過(guò)程中產(chǎn)物毒性不同。最具毒性的Aβ形式可能不僅僅是斑塊，而是Aβ寡聚體和原纖維的可溶性低分子量物質(zhì)。Aβ毒性低聚物可能在8-24聚體之間。隨著Aβ聚集體逐漸形成纖維，其毒性作用的效力下降。以上觀點(diǎn)也在賈建平教授團(tuán)隊(duì)研究中得到證實(shí)。

圖4：Aβ聚集示意圖（圖源于賈建平教授授課PPT）

外周Aβ種蛋白可導(dǎo)致

大腦AD樣病理改變

具有自我復(fù)制聚集能力的Aβ蛋白稱為Aβ種蛋白，包括Aβ寡聚體和Aβ原纖維。Aβ聚集體不僅存在于AD患者的腦內(nèi)，而且存在于整個(gè)外周，包括血管組織、骨骼肌、胰腺和肝臟。通過(guò)腹腔、肌肉和眼部（滴眼液），注射含Aβ種蛋白的提取物可加速AD小鼠模型的腦淀粉樣變。

Aβ能夠有效反應(yīng)AD病理變化

Aβ40/42是AD目前診斷的主要生物標(biāo)志物。已經(jīng)得到腦組織和外周血的證實(shí)。Aβ是AD的重要標(biāo)志物。目前公認(rèn)的觀點(diǎn)是，Aβ斑塊沉積標(biāo)志物是目前可在體檢測(cè)到的、最早出現(xiàn)的AD神經(jīng)病理改變證據(jù)。賈建平教授強(qiáng)調(diào)，單獨(dú)的Aβ異常即可作為AD的定義標(biāo)志物。

Aβ沉積獨(dú)立發(fā)生并最先上升到生物標(biāo)志物檢測(cè)閾值以上，并加速tau蛋白的病理改變。腦脊液Aβ42水平在預(yù)期癥狀發(fā)作至少15年前就出現(xiàn)下降。

基于Aβ聚集的Aβ種蛋白檢測(cè)方法

賈建平教授表示其團(tuán)隊(duì)已研發(fā)出基于Aβ聚集的Aβ種蛋白檢測(cè)儀器：AD蛋白錯(cuò)誤折疊循環(huán)擴(kuò)增儀，目前已獲得良好的試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果發(fā)表于多篇國(guó)際高影響力雜志，為AD患者無(wú)癥狀階段的早期診斷提供了有力工具。AD早期微量的致病關(guān)鍵分子Aβ種蛋白從腦內(nèi)循環(huán)至體液，通過(guò)檢測(cè)體液中Aβ種蛋白可對(duì)AD患者進(jìn)行早期診斷。我們基于蛋白循環(huán)擴(kuò)增（PMCA）原理，自主研發(fā)了實(shí)時(shí)定量檢測(cè)Aβ種蛋白的擴(kuò)增儀，能夠準(zhǔn)確檢測(cè)體液Aβ種蛋白的動(dòng)態(tài)變化及微量差異，滿足臨床需求，使AD在早期得到診斷和干預(yù)。該團(tuán)隊(duì)首次建立外周血中Aβ種蛋白檢測(cè)方法，并為AD的早期診斷提供了新手段。

靶向Aβ仍是最有希望的

預(yù)防和治療AD方法之一

目前AD三期臨床藥物試驗(yàn)中，大約19％（6/31）的藥物是基于淀粉樣蛋白假說(shuō)研發(fā)的，主要是靶向Aβ斑塊或是影響Aβ的形成，沒(méi)有Aβ*56特異性的藥物。目前也沒(méi)有患者進(jìn)入基于Aβ*56觀察的試驗(yàn)。Aβ和認(rèn)知能力下降之間關(guān)鍵不在于Aβ*56。

目前臨床試驗(yàn)中針對(duì)Aβ蛋白的治療策略包括靶向APP加工、被動(dòng)免疫的調(diào)節(jié)劑、靶向Aβ錯(cuò)誤折疊和寡聚體形成的抑制劑、腸道微生物群調(diào)節(jié)劑、Aβ聚集抑制劑和Aβ清除促進(jìn)劑等。近期侖卡奈單抗的成功無(wú)疑給抗Aβ藥物注射了一劑“強(qiáng)心針”。靶向Aβ相關(guān)的神經(jīng)元功能障礙仍然是該領(lǐng)域預(yù)防和治疔阿爾茨海默病的重要方法之一。

最后，賈建平教授指出，AD病理機(jī)制十分復(fù)雜，針對(duì)AD的多靶點(diǎn)、聯(lián)合用藥是治療AD的關(guān)鍵。

本文來(lái)源丨醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道
會(huì)議講者丨賈建平教授首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院
本文整理丨醫(yī)學(xué)界會(huì)議記錄組
責(zé)任編輯丨陸離先生

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